来源| 生物谷、奇点网、医麦客
编辑| yat
欢迎收看由生物谷、奇点网、医麦客联合赞助的长篇医药类小说《肿瘤之战》。
第一章
首次“击破”肿瘤自我保护机制
敌军出现
正常细胞均携带原癌基因和抑癌基因，当原癌基因被激活、抑癌基因受抑制时，正常细胞就会向癌细胞转化。此时，我军发现敌情，派出“先头部队”固有免疫细胞和适应性免疫细胞，包括“得力上将”巨噬细胞，到敌军阵营中实行免疫监视清除肿瘤细胞。
不料，肿瘤细胞拿出了“法器”NF-κB克制住了巨噬细胞的“法力”，到底敌军是如何得到这一法器的呢？又是如何使用法器的呢？为此我们的“军师”科学家们对这一隐藏机制进行深入研究。
军师揭秘敌军法器
此次，请来的军师是美国俄亥俄州立大学的Denis C. Guttridge和David J. Wang团队，他们发现肿瘤细胞合成一种分泌因子作用于巨噬细胞，导致具有肿瘤杀伤作用的TNF和一氧化氮（NO）合成受到抑制从而使肿瘤细胞得到保护。敌军是通过生长和分化因子15（GDF-15）对巨噬细胞产生作用。因此他们分别进行了体外和体内实验。
图片来源：生物谷
在体外实验中，肿瘤来源的GDF-15信号作用于巨噬细胞，能够通过抑制TNF和一氧化氮（NO）的产生抑制巨噬细胞的促凋亡活性。在体内实验中，在Ras驱动的肿瘤异种移植模型和胰腺癌原位模型中清除GDF-15能够延缓肿瘤的发育。这种肿瘤发育的延缓与抗肿瘤巨噬细胞的浸润增加有关。
进一步深入研究发现，“法器”NF-κB调控GDF-15的产生，GDF-15能够通过抑制TAK1信号进而影响巨噬细胞NF-κB的活性，最终导致巨噬细胞活性受抑制。
第二章
肿瘤内细菌“吃掉”抗癌药
敌军请援兵
随着战事加急，为了进一步清剿敌军，我方研制出了“生化武器”吉西他滨对敌军进行轰炸，不料另一个军师团队——魏兹曼研究所的Ravid Straussman教授团队发现，敌军居然请来了“援兵”，军师们使用10倍于正常浓度的吉西他滨，也伤不得癌细胞分毫。
敌军援兵是何方神圣？
军师们就纳闷了，肿瘤细胞请来的援兵到底是何方神圣，竟然这么厉害。难道敌军是受到周围非癌组织分泌的物质保护？
于是Ravid Straussman教授团队找了一大堆健康的组织，与胰腺癌细胞一起培养，再使用吉西他滨处理，看看哪种组织会帮胰腺癌挡子弹。其中一块女性皮肤组织看起来具有神力，当这个皮肤细胞的细胞株与胰腺癌细胞一起培养的时候，使用10倍于正常剂量的吉西他滨也伤不到胰腺癌细胞。这股神力又是从何而来呢？
Ravid Straussman教授团队的Leore Geller一次实验中意外发现，在使用直径为0.45um过滤器过滤皮肤细胞的培养液之后，皮肤细胞培养液对胰腺癌细胞的保护神力丧失了。
这个神奇的现象让Geller意识到，癌细胞援兵极有可能是细菌，因为0.45um的孔径足以过滤掉培养液中几乎所有细菌。结果他们真的在皮肤细胞中分离到一种类似细菌但不具有细胞壁的原核微生物——猪鼻支原体（Mycoplasma hyorhinis）。
既然找到了援兵，那么它们是如何帮助敌军的呢？
军师们猜测这和猪鼻支原体体内的胞嘧啶核苷脱氨酶（cytidine deaminase，CDD）有关。于是他们找到了一个叫KEGG的数据库，分析了2674种细菌的数据信息，发现11.4%的细菌携带有长链的CDD，其中，98.4%的含长链CCD的细菌属于γ-变形菌纲。
大肠杆菌K-12可在8小时内「吃掉」所有化疗药物（图片来源：奇点网）
为了证明缺失长链CDD的细菌失去代谢吉西他滨的能力，军师们选用γ-变形菌纲常见的大肠杆菌进一步验证，结果不出所料，长链CDD缺失，大肠杆菌失去代谢吉西他滨的能力，补充CDD，神力恢复。另外，军师们还发现，只有吉西他滨进入大肠杆菌体内时才可被代谢。
军师们不禁质疑道：“胰腺肿瘤内是否有类似的细菌呢？又是如何到达胰腺肿瘤的呢？”
胰腺肿瘤内部的细菌（图片来源：奇点网）
为此，他们检测了113个胰腺癌患者和20个正常胰腺组织的细菌DNA、RNA以及脂多糖，发现76%（86/113）的胰腺癌细胞中存在细菌，而正常胰腺细胞中只有15%（3/20）存在细菌。而且在胰腺肿瘤里面的细菌，绝大部分属于γ-变形菌纲，含长链CDD，有代谢吉西他滨的能力。
对于细菌来源，军师们表示有两个可能。一、肠道内寄居的细菌沿胰腺分泌物上行进入胰腺；二、细菌从口腔、肠道进入血液抵达肿瘤组织。
第三章
新CAR-T疗法“追”肿瘤逃党
歼灭大军，余党逃逸
经过一轮又一轮的激战，各路军师大显神通，敌方大军基本歼灭，我方长吁了一口气，正要庆祝之时，探子回报，敌军有一只数量极少称之为暗部的小组织已经悄无声息地逃跑了，军师们不禁虎躯一震，看来不得不请“天兵神将”CAR-T来帮忙了。
为了摸清敌军暗部的逃逸路线，抓住暗部，军师Autolus公司完成了一项名为APRIL的临床试验（单臂、开放标签、多中心的I / II期），试验分为两部分：1、确定复发难治性多发性骨髓瘤患者对AUTO2（靶向BCMA和TACI的CAR-T疗法）的最大耐受剂量并建立推荐剂量；2、评估该推荐剂量下的安全性，耐受性以及临床活性。此疗法优势是除了靶向BCMA之外，同时靶向TACI，不会让BCMA表达下调或丢失的患者处于癌症复发的风险中。此外，AUTO2还携带了RQR8安全开关，允许用单次高剂量的利妥昔单抗（rituximab）消除T细胞。
TACI/BCMA(图片来源 Nature)
TNF的另一受体TACI虽然在骨髓瘤细胞上很少表达，但由于多发性骨髓瘤疾病本身的异源性特点，仍有一些骨髓瘤细胞表达TACI超过BCMA，就这点而言，其具有可以解决抗原逃逸的潜能。
此外，军师Autolus公司还宣布启动AUTO3(靶向CD19和CD22的CAR-T疗法)针对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)以及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的I / II期研究，分别称为AMELIA和ALEXANDER。AUTO3的试验模式与AUTO2相同，先确定儿童ALL和成人DLBCL患者对AUTO3最大耐受剂量并建立推荐剂量，然后进一步评估该推荐剂量下的安全性，耐受性以及临床活性。
AUTO3临床试验(图片来源：clinicaltrialsregister.eu)
目前，大约三分之一的ALL患者在接受治疗后会再次复发，并且不表达CD19，表达CAR-T细胞无法识别的CD22。AUTO3作为一种双重靶向的CAR-T疗法，则是通过独立靶向CD19和CD22抗原来解决这一抗原逃逸的挑战。
由此看来，抓拿逃逸的暗部，清剿余党还是一场持久之战啊，在此，我们也期待着这种靶向双重抗原的天兵神将CAR-T大显神威，助我们一统大业。
参考资料：
1.Nivedita M. Ratnam, et al. NF-κB regulates GDF-15 to suppress macrophage surveillance during early tumor development.J Clin Invest. DOI: 10.1172/JCI91561.
2.Ravid Straussman et al，Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.Science 357, 1156–1160 (2017).
3.Straussman R et al, Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature. 2012 Jul 26;487(7408):500-4. doi: 10.1038/nature11183. PubMed PMID: 22763439; PubMed Central PMCID: PMC3711467.
4.Journal of Experimental Hematology 2016；24（1）：279-284.
5.https://www.autolus.com/
6.https://www.clinicaltrialsregister.eu/
7.https://pharmaphorum.com/views-and-analysis/uk-biotech-roundup/
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（转自：恒瑞源正 2017-09-20）
