PD-1：肿瘤之外的5种疾病

PD-L1/PD-1 无疑是肿瘤免疫最有效的靶点之一，近两年也开始进行多种疾病的研究（尤其是自身免疫性疾病），为相关疾病的治疗提供了新思路。

肿瘤之外

• 衰老

  
  随着年龄增长而出现的慢性低度炎症会重塑免疫系统的特性，导致其功能活动的永久性下降，这种状态被称为免疫衰老。它不仅存在于衰老过程中，也存在于许多与年龄相关的慢性炎症疾病和癌症微环境中。众所周知，免疫监视中的缺陷在允许肿瘤细胞逃避免疫清除中起着关键作用。在肿瘤中，免疫抑制细胞的激活和许多抑制性免疫检查点，如PD-1/PD-L1通路，干扰了免疫细胞的功能，特别是细胞毒性CD8+ T和NK细胞的功能。有趣的是，最近有研究表明，免疫抑制性PD-L1蛋白的表达在衰老细胞中显著上调，这一现象抑制了CD8+ T细胞的细胞毒性。这是一个重要的观察结果，因为它表明衰老细胞可以受到保护，免受免疫监视和随后的清除，即导致它们在衰老组织内积累。PD-1/ PD-L1轴在肿瘤生长中起着至关重要的作用，但它似乎也促进了衰老过程。有趣的是，与促进衰老过程相关的信号通路是衰老细胞中免疫抑制PD-L1蛋白表达的关键诱导剂。这似乎是矛盾的，但目前，衰老细胞的确切作用尚不清楚，尽管最有可能的是它们是衰老过程的促进剂。

• 阿尔茨海默病和帕金森病

  PD-L1 和 PD-1 的表达与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的进展相关。在 AD 中，PD-L1 在多种 T 细胞亚群中上调，PD-1 缺陷会加重病理症状，而 ICB 治疗可改善认知功能，但效果存在争议。在 PD 中，PD-L1/PD-1 通路缺陷会加重运动功能障碍，该通路可能有助于减轻神经炎症和改善疾病症状。

• 中风

  在中风中，PD-L1 和 PD-1 的表达和功能因中风类型和阶段而异。在缺血性中风急性期，PD-1 减轻症状，而 PD-L1 加剧炎症反应，抗 PD-L1 治疗可改善病情；在脑出血恢复期，PD-L1/PD-1 信号通路通过抑制 T 细胞增加感染风险，ICB 治疗在中风中的应用仍存在争议。

• 多发性硬化

  PD-L1/PD-1 通路在多发性硬化（MS）中对维持免疫耐受至关重要。PD-L1 在 MS 患者炎症区域高表达，可抑制 T 细胞活性，减轻中枢神经系统炎症。ICB 疗法可能增强自身反应性 T 细胞反应，加重病情，而 PD-L1 融合蛋白和 PD-1 激动剂有望缓解 MS 症状。
  
  doi.org/10.1038/s41467-023-40982-8
  
  

• 感染性疾病

  在感染性疾病中，如乙肝、丙肝、艾滋病、COVID-19、败血症和结核病，PD-L1/PD-1 信号通路均有参与，且作用复杂，其可导致 T 细胞功能障碍，影响病毒清除和疾病进展，ICB 治疗在这些疾病中的效果和安全性需要进一步研究。