DNA修复蛋白研究进入亚纳米时代——抗癌新药开发有了新思路

记者从中国科学技术大学了解到：近日，中国科学技术大学蔡刚团队与南京农业大学王伟武团队合作，在 DNA 修复的关键蛋白 ATR 激酶研究方面获得重大突破，在国际上首次在亚纳米尺度上描绘出 ATR 激酶的三维结构。通过获知这种蛋白对 DNA 损伤的响应机制，有望指导抗癌新药开发。国际权威学术期刊《科学》12月1日发表了该成果。

3.9 Å structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP

据了解，人体细胞通过不断分裂来修补和替换受损组织，每一次的分裂都需要重新“复印”一次细胞的“遗传蓝图”。随着 DNA 的复制，会不可避免地发生“错印”，这种损伤若是得不到修复，就会导致细胞的死亡或癌变。

一旦感受到 DNA 损伤的迹象，一种叫做 ATR 激酶的蛋白质就会活化细胞固有修复系统。作为机体负责维持细胞稳态的六大蛋白质激酶之一， ATR 激酶负责启动细胞对 DNA 损伤和复制压力的修复。

ATR 激酶是如何响应 DNA 损伤的，又如何活化修复系统的？解析 ATR 激酶的活化机制，一直是现代生命科学领域的核心问题之一。

据论文通讯作者、中国科学技术大学蔡刚教授介绍，他的团队利用电子显微镜，在0.39纳米的精度下构建了酵母中 Mec1—Ddc2 复合物的原子模型。这种复合物与人体内的 ATR 激酶和它的信号通路伴侣蛋白 ATRIP ，具有很高的结构相似度。

蔡刚说，对 Mec1—Ddc2 复合物进行数据收集、图像处理和三维重构的方法，可以获得近原子级别精度的三维结构，有助于阐明人类 ATR—ATRIP 复合物的结构和分子机制。

据了解，ATR 激酶被视为潜在的癌症治疗靶点。处于待激活状态的 ATR 激酶，一旦检测到 DNA 损伤迹象，会迅速被激活。高分辨率的结构信息揭露了 ATR 激酶的调控位点，阐明其调控机制，有望指导新型癌症治疗药物的开发。

蔡刚教授和他的团队目前正在对酵母 Mec1—Ddc2 复合物及人类 ATR—ATRIP 复合体的不同激活阶段进行成像，期望开发特定性更强和效率更高的ATR激酶抑制剂，以便探索优化癌症治疗的可能性。

（来源：《人民日报》 2017-12-18 20版）

蔡刚教授简介：