《自然》子刊：肝脏的衰老可往全身扩散！科学家揭秘为何肝衰竭会诱发多器官衰竭，TGFβ通路是关键丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

衰老不止指我们机体整体的衰老，每个单独的细胞也面临着衰老的窘境，而细胞衰老又与许多病生理过程密切相关。

急性肝衰竭经常进展为多器官衰竭，近期发表在《自然·细胞生物学》上一篇论文就发现，这源自于肝细胞衰老的“扩散”。

研究者们发现，肝细胞的衰老会通过转化生长因子（TGFβ）的扩散“传播”到远端器官，导致其他器官衰竭和功能障碍。在急性肝衰竭患者中，肝细胞的衰老程度也可以用于预测疾病进展、是否需要肝移植和肝外器官衰竭的发生，这是目前医疗技术无法做到的。

论文题图

细胞衰老伴随着细胞周期的停滞和衰老相关分泌表型（SASP）的出现，会导致器官内损伤和衰老相关病理。通过相关细胞因子的旁分泌，细胞衰老也有“传染”的可能。

在急性肝衰竭（ALF）等大器官严重急性损伤中，常见多器官衰竭，这一过程是否也是细胞衰老传染导致的呢？

研究者们在小鼠的急性肝衰竭模型中展开了研究。这一模型定向敲除了小鼠肝细胞中MDM2蛋白的p53结合域，会导致p53在肝细胞中积累，并随后带来其靶基因p21的上调。在之前的研究中我们曾经介绍过，p21就是细胞衰老的关键标志物之一。

实验中，研究者发现，诱导肝细胞衰老可以导致肾脏中p21表达的增加和衰老标志物SA β-Gal活性的增加。在小鼠的肺和大脑中也观察到了p21表达的增加。

也就是说，响应肝细胞衰老，小鼠的肾脏、大脑和肺部细胞也出现了衰老现象。

这一现象有明显的阈值，在研究者诱导大约67%肝细胞衰老时，即可观察到肾脏细胞的继发衰老。

肝细胞衰老会诱导其他器官衰老

肝细胞衰老的扩散显著导致了其他器官的功能障碍。

研究者分析小鼠的肾脏指标，符合肾功能不全的标准。对小鼠进行认知功能测试，也发现小鼠在Y迷宫中得分下降，而且大脑海马体电生理出现了显著的异常波动。

研究者还专门检测了一组急性肝脏特异性疾病（急性不确定性肝炎）患者的相关临床数据，发现他们早期阶段的肝活检数据中，衰老标志物p21水平的升高可以预测后续的生存，且与随后的肾功能和脑功能障碍有关。

这些数据甚至可以用于预测患者的预后和对肝移植的需求。

高p21表达患者预后更差

为了揭秘背后的机制，研究者分析了小鼠血浆中衰老肝细胞分泌的SASP因子，观察到TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、C-C基序趋化因子配体2（CCL2）、肝细胞生长因子、血管生成素和白血病抑制因子（LIF）水平升高。

与小鼠肾脏细胞的转录组数据交叉对比，研究者发现TGFβ通路非常值得怀疑，而且这一通路此前就被认为与器官内旁分泌导致的衰老和肾功能不全有关。

好消息是，抑制TGFβ即可有效减少肝衰竭小鼠模型的肾脏、大脑和肺部的p21表达细胞，不影响遗传诱导的肝细胞衰老。这伴随着小鼠相应器官的功能改善。

TGFβ抑制剂显著改善了肝外器官的衰老

研究者指出，这项研究的结果对当前的临床施治具有重要意义，在多器官衰竭发生前检测到的肝细胞p21表达增加可以预后随后的多器官衰竭、死亡和肝移植的需求，是既可以用于早期风险分层、又可以指导特定治疗的生物标志物。

而对TGFβ在多器官衰竭发生过程中的作用的发现，则提供了有潜力的治疗手段。

当然，这些都还需要更精密的研究进行验证。

参考资料：

[1]Kiourtis, C., Terradas-Terradas, M., Gee, L.M. et al. Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ. Nat Cell Biol 26, 2075–2083 (2024). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01543-3

本文作者丨代丝雨