干眼进展丨一篇文章读懂TFOS DEWS II的临床干货

女性干眼患病率高于男性，提示干眼的发病机制有生物性别（Sex）相关的差异。生物性别的划分依据生殖器官和染色体的不同分为男性和女性；社会性别指的是一个人的自我认知是男人还是女人。

生物性别、社会性别和激素在眼表及附件组织的调节中具有重要作用，也造成了男人和女人的干眼差异，但其精准性质、程度和机制还需进一步研究，对此的深入理解有助于干眼治疗方法的“私人订制”。

干眼的流行病学研究一直是个挑战，因为缺乏标准化的全球定义，所以干眼的流行病学研究应用了不同的诊断标准。尽管TFOS DEWS的第一份报告发表后有许多关于干眼患病率的新信息，但仅有一项以人群为基础的关于干眼患病率的研究，该研究更关注于亚洲和欧洲人群。干眼（伴随和不伴随症状）患病率从5%到50%不等，以症状为基础的干眼患病率差异更大，在某些人群中达到了75%。挑战在于各项研究之间阳性体征的标准不同，有些可能反映的是继发结果或者是因年龄变化所致。

目前为止，极少研究关注年轻人群，而这样的信息非常宝贵，因为目前显示年轻受试者的干眼患病率更低，为何如此？是泪膜成分、泪膜厚度、眼睑紧张度和形状不同？还是角膜与结膜敏感性差异？亚洲人种属于危险因素，但其原因何在？干眼的男女差异只有在年龄增加时才明显。干眼最严重的经济学影响是工作成果减少的间接花费。

未来需要对干眼进行更详细的评估，包括不同人群中不同严重程度的干眼患病率、年轻人的干眼患病率和发病率；当前技术如移动设备的影响；天气、环境、社会经济学因素的影响。最后，需进行治疗与未治疗的干眼患者自然病程的研究。

干眼意味着泪膜结构与功能的变化，以往我们认为泪膜是像三明治那样的三层（layer）结构，脂质层、水液层和黏液层泾渭分明。越来越多的证据支持，泪膜是两相（phase）：脂质层（lipid layer）覆于黏液水液相（mucoaqueous phase）表面。可能是整体泪膜（脂质、黏液、蛋白与盐）预防其自身的蒸发与破裂，当然还需要进一步的研究来证实或否定此概念。脂质层包括极性和非极性脂质，黏液水液层包含至少4种主要黏蛋白和1500多种不同的蛋白质与肽类，叠加在顶部上皮的富碳水化合物的糖被（glycocalyx）上面。

虽然据报道干眼时泪液中的蛋白质发生变化，但尚未确证哪些蛋白或变化能有助于诊断。还需要对泪膜的生物化学特性进一步研究以识别新的帮助诊断甚至预测和治疗干眼的标志物。此外，还需要对泪膜渗透压进行动态测量方法和整体眼表的炎症标志物进一步研究。

组织有实质性损伤或即将出现的损伤时，会出现伤害性疼痛，而神经源性疼痛的发生是由于病变位于感觉神经系统内。感觉神经包括多模式痛觉受体神经元。多模式痛觉受体对化学性、机械性和热刺激做出反应，被炎性介质活化。机械性受体对机械性力做出反应，在正常的眼表温度下，寒冷性温度受体（Cold thermoreceptors）持续性释放神经脉冲，对温度的升降和渗透压的增高做出反应，可能作用于基础泪液分泌和眨眼的反射控制。目前为止研究提示针对寒冷受体探索治疗策略具有潜在一处，能缓解干眼症状。

主泪腺由自主神经和副交感神经支配，其支配反过来受到来自眼表感觉神经元的反射影响的调节。对副泪腺的神经元控制，目前我们一无所知。与之类似，当前只有一项研究显示感觉或自主神经或其神经介质在睑板腺的调节中发挥作用。

尽管对大鼠角膜感觉神经的刺激能实现杯状细胞的分泌，这一反射的传出神经类型尚未确定。炎症导致多模式和机械受体的活化和寒冷受体活动的抑制。然而，最突出的神经异常是寒冷受体，提示干燥所致的神经损伤重于炎症，这再次强调了需要关注涉及寒冷受体的治疗策略。

睑板腺功能障碍（MGD）、干燥综合征和非干燥综合征泪腺疾病仍分别是蒸发过强型和水液缺乏型干眼的首要原因，也有很多混合型干眼存在。干眼的核心机制是泪液的高渗透压——该疾病的里程碑，这会直接损伤眼表，也会通过引发炎症导致损伤，该结果导致恶性循环。泪液高渗透压和炎性介质可能造成干眼症状和上皮细胞、表明微绒毛、屏障功能、糖被和杯状细胞的损伤。上皮细胞损伤、脂质层和眨眼的异常、糖被受损、胶样黏蛋白缺失和泪液减少可能导致眼球与眼睑之间润滑的减少，造成摩擦增加，以及产生疾病症状。干眼中摩擦增加的作用及其后果值得深入研究。

眼表炎症可以导致泪腺分泌的抑制和眼表上皮屏障功能的缺失。泪膜破裂导致局部高渗透压，这会直接造成眼表损伤，或触发炎症级联反应造成损伤。也需要进行更多研究，来加深对干眼早期的亚临床炎症的理解。

局部和全身性用药、接触镜、眼科手术和非手术操作均可导致干眼，滴眼液中的防腐剂如苯扎氯胺具有毒性和致炎效应，会加重干眼。全身性用药可导致泪液减少，改变感觉神经传入和泪液分泌反射。接触镜及其护理液能诱发干眼。屈光及其他角膜手术因为切断了角膜神经或术后局部用药而导致或加重干眼。眼睑的美容和功能性手术、肉毒素注射也能导致干眼。未来的研究建议包括进行进一步的流行病学研究，以更好地确定危险因素、生产毒性较小的药物和防腐剂、进行更小创伤的眼科操作，以及在手术干预前探索早期干眼诊断的策略。

诊断干眼的敏感性和特异性检查高度依赖于干眼的纳入标准，疾病的严重程度和受试人群。研究证据表明最佳的临床方法包括，将归类问题和危险因素分析作为患者传统病史的一部分，依据这些答案进行详细的眼前节检查和鉴别诊断。如果疑诊干眼，即筛查问卷如5项干眼调查问卷（DEQ-5）或眼表疾病指数（OSDI）的一个阳性结果，那么应进行更多的评估，包括泪膜破裂时间（优选非侵入性方法），泪膜渗透压确定和眼表荧光素或丽丝胺绿染色（包括角膜、结膜和睑缘）。通过上述检查识别泪膜稳态的中断，即意味着可以做出干眼的诊断。这种标准化方法有助于未来干眼流行病学研究和治疗性调整方法的改善。其他检查，如睑板腺成像、脂质层干涉测量和泪液蒸发和量的测量，有助于理清患者属于哪种干眼分型，进而指导治疗方法的选择。需要研究新方法、更好的设备和技术来更客观评价干眼及每个患者的潜在病因，从而对其进行最适宜的干眼治疗。

恢复泪膜稳定性是干眼管理的最终目标，这涉及到打破疾病的恶性循环。确定患者是哪种类型的干眼对于选择最适宜的管理策略至关重要。我们在缓解干眼患者症状体征上的失败可能更多的是因为没有确定和针对患者的病因进行治疗，而非治疗方法本身的失败。干眼管理通常较为复杂，挑战在于为患者探索简洁的管理和治疗策略。尽管我们对分期管理和治疗提供了建议，但干眼患者人群具有异质性，需要医务人员根据个体病例特征和治疗反应进行实践。需探索更多物美价廉的局部治疗方法。