心脏结节病的影像与病理对照

     结节病是不明原因多系统受累的疾病，以受累脏器的非干酪样、非坏死性肉芽肿形成为特征。典型的结节病表现为双侧肺门淋巴结病变，肺浸润合并眼睛和/或皮肤病变，也可能会影响到其它部位，包括心脏、中枢神经系统、骨骼和胃肠道。病人的年龄、性别、种族、遗传和环境因素的不同导致疾病的发病率、临床表现及疾病的严重程度也存在很大的差异。

    心脏结节病首先于1929年提出，在尸检的时候意外地发现心外膜肉芽肿，这些肉芽肿与病人已被证实的皮肤肉芽肿相类似。目前，心脏结节病（CS）活体诊断仍然极富挑战；病人可能终身无症状，也可能存在无特异性，但是潜在威胁生命的临床症状，诸如传导失常、充血性心衰、室性心律失常或心源性猝死。

    至今没有一种独立的CS诊断方式能兼顾诊断的灵敏度和特异度。心内膜活检标本的组织学检测显示非干酪样肉芽肿是金标准，但临床很少采用，而且诊断范围有限，仅为20%-50%(4-6)。目前，最广泛采用的是由日本卫生福利部门（JMHW）制定的临床诊断标准(表1)，CS治疗方案很大程度上是症状、心电图、晚期影像表现和疾病过程的谨慎考虑为基础，而不是明确的组织学依据。

这篇文章介绍了CS的病理表现、临床指标和晚期影像表现。我们也回顾了疑似CS影像分析的鉴别诊断思路。最后，我们阐述了当前的病理和诊断存在的困惑，有利于CS的影像学描述。

CS是心肌的炎性病变，在所患人群中其病变的程度、分布和组织学特征都存在很大的差异，其病理特征主要来源于尸检研究。心内膜活检仅仅提供了右侧心内膜的小的组织样本，然而在疾病的分布上未能提供相关数据。尸检研究通常表明，大部分死于心脏结节病的患者为猝死，之前并未发现心脏受累。鉴于死于肺病或其它原因的患者偶发心脏受累的情形只是极少数，突发猝死通常被认为是心脏广泛受累的有力证据。在1974年颁布的影响深远的尸检系列显示了在有心律失常和传导失常病史的结节病患者中存在一定程度的重叠，这些病人可以无心脏受累、轻微心脏受累或广泛心脏受累；这强调了ECG和临床症状缺乏特异性，并且着重指出需要更好的影像方法来提高CS的诊断。

早期尸检着眼的是在CS的背景下心肌和心外膜的病灶，却没有提供心室分布的信息。肉芽肿在心外膜脂肪层的出现有助于将CS与淋巴性或病毒性心肌炎和结核性心包炎区分开，这些病变也能产生心外膜炎。最近一项研究将各种原因所造成的突发猝死病人进行了尸检，死后诊断为CS的病人显示心脏扩大很常见。

另外在所有的致死病例中均见到广泛的疤痕组织。这些疤痕组织位于室间隔、左后心室面、右侧和左前侧和左侧壁（几率从高到低）(图1-3)。心房和瓣膜的受累可发生，但是很罕见。左心室扩大的发生率在死于偶发的和大面积心脏受累的结节病病人当中是相似的（25%）。心外膜下的疤痕最常见，紧跟其后的是心肌中层和心内膜下的病变。通常，这些疤痕是随机分布的(图4)，甚至可能弥漫分布，与未受累的心肌没有明确分界。

最近一项对心脏猝死的研究表明斑片状或带状疤痕，尤其位于室间隔和心室的游离壁，是CS的典型征象。环状疤痕并不多见，但可能导致误诊为扩张性心肌病（图5）。这份研究报告了大量的（>50%）病例酷似扩张性、缺血性、致心律失常性右室心肌病（ARVC），可能导致误诊，曾经报道过一例在移植心脏中，被误诊为ARVC的CS（图6）一些病例临床诊断是扩张性心肌病，而在心脏移植和尸检时却发现是结节病，在少数尸检报告中，也有几例与肥厚性心肌病(图7)类似的CS。

关于心外膜受累的程度与CS的症状之间是否有联系鲜有报道。在CS致死病例中43%可见到肺的累及，据尚未发表的数据表明，结节病造成心脏猝死中，80%肺、52%纵隔淋巴结、36%肝脏、24%肾脏、20%脾脏和20%中枢神经系统可见肉芽肿结节。

结节病的病理特点是由巨噬细胞和T淋巴细胞组成的结构完整的肉芽肿。心肌内的坏死性结节肉芽肿尚无报道。炎性病变进程分为几个阶段：急性期特点为出现了大量的淋巴细胞、少量的吞噬巨细胞和小肉芽；中期为出现完整的肉芽组织和少量瘢痕；后期是慢性炎症表现，在大量的纤维组织内散在少量肉芽。（图8）,Bagwan等学者进行的一系列研究中，大量心脏所见类似于心肌病表现，85%的心脏主要显示的是晚期表现。一些学者曾报道过，在炎症的最早期，组织学上可能与巨细胞性心肌炎和小灶性心肌细胞坏死相类似，但其他人并无类似报道壁内小动脉、小静脉、心外膜动脉及瓣膜可能存在炎症。

    虽然仅仅只在5%的结节病患者有心肌受累的临床表现，但尸检研究表明心肌受累的亚临床期的相对更高的发病率，从美国的20%到日本的近60%不等.虽说各种症状和体征可能能反映难以察觉的CS，但是诊断没有特异性。最常见的临床表现包括胸痛、心悸、呼吸困难和晕厥。也还包括传导异常、室性心律失常和室上性心律失常、心衰及猝死.

    心外结节病的患者中超过30%心电图有异常，包括传导紊乱、心律失常、非特异ST和T波改变。传导异常变化很大，从孤立的束间传导阻滞到整个心脏传导阻滞，这在23%-30%的病例中可以探测到。由于广泛的心肌肉芽肿、瓣膜功能不全和继发于肺高压的肺源性心脏病，将近25%的CS病人死于心衰.在CS的背景中由于节律障碍的心脏猝死发生率为12%-65%，虽然没有特异的临床表现提示猝死的绝对风险，但是在尸检中广泛心肌受累的CS病人猝死更为常见。

筛查CS病人最常用的参考指南是2007年最新修订的JMHW（表1）.根据JMHW标准，以下两种情形出现一种即可诊断CS：1、心内膜活检出现上皮样非干酪样肉芽肿；2、以下检查结果出现一种或多种：心电图传导异常，心脏超声结构和功能异常，核医学或心脏MR异常，间质纤维化但心内膜活检没有确切的肉芽肿。多中心临床研究一直在使用JMHW标准，但其精确性、敏感性或灵敏性还从未有过前瞻性证实。

最近，一个国际专家联合组织公布了一项关于结节病诊断和管理的共识，这个共识反映了最新的诊断思路。心脏受累的标准基于以下一项或多项发现：（a）治疗有效的心肌病，（b）心电图传导障碍，（c）核医学或心脏MR异常表现。(表2)

临床专家一致认为以下几类病人需要进行CS评估：(a)已经诊断心外结节病，出现心脏的症状或体征（包括胸痛、12导联心电图异常或心脏超声异常）（b）未曾诊断结节病，年龄尚低于55岁的病人，出现无法解释的传导异常，室性心率失常，晕厥或非缺血性心衰；（c）已经确诊CS的病人（记录炎症的程度和免疫抑制治疗的疗效）。标准中任何一个独立的阳性结果在诊断CS时都有100%的灵敏性和87%的特异性诊断CS.当筛查结果是阳性的，应采用心脏高级影像手段，包括心脏MR和/或核医学18氟-(FDG)PET明确CS的诊断。

心脏结节病治疗的主要目的在于控制心肌炎症和纤维化，预防心律失常和/或心功能进一步恶化。全身给予糖皮质激素及其他免疫调节剂行免疫抑制疗法是目前的标准治疗方案。由于折返性心律失常的严重性和心源性猝死风险的提高，一些专家主张早期使用心脏植入设备，特别是经病理证实为系统性结节病且心脏影像检查结果阳性的患者使用除颤仪。

即使早期治疗，仍有一大部分的心脏结节病的患者发展为终末期心衰，药物治疗无效。由于心脏结节病可在移植的心脏上复发或进展至心外病变，心脏移植并没有在终末期心衰的心脏结节病患者中广泛应用。然而，少数病例系列报道指出，与其他原因进行心脏移植的患者相比，结节病进行心脏移植的生存率并没有显著差异或改善。

多排CT表现

CT可较好地显示胸部结节病的特征，其典型表现为双侧纵隔和/或肺门淋巴结增大合并淋巴管周围微结节，有时合并以上叶为主的纤维化。CT也可以显示心脏扩大、心包积液和与结节病有关的室壁瘤。尽管可以发现与心脏结节病有关的终末期心肌改变，比如室壁增厚，心肌瘢痕形成或室壁瘤等，特别是目前心电门控技术的使用，但多排CT对结节病的早期诊断的作用仍有限。

超声心动图

超声心动图可以发现室壁运动异常，基底水平室间隔变薄，和心功能障碍，尽管这些征象并不是结节病特异性表现。30%以上的心脏结节病患者会出现左室扩大、收缩功能减低，这些征象提示预后不良。非特异性心瓣膜功能障碍和室壁增厚可能出现，考虑与结节病所致的肉芽组织浸润和水肿有关。10%的结节病患者发现室壁瘤，特别是前壁和室间隔。

心脏MRI有很好的空间分辨率和软组织对比度。尽管没有特异性表现可以确诊心脏结节病，在结节病早期和慢性期，以瘢痕形成和纤维化为主时，仍然有一些异常表现。

心脏结节病炎症期的特征为心肌肉芽肿浸润、炎症和水肿。这可能导致心肌局部增厚和运动异常，这些表现可以在MRI亮血自由稳态进动序列上观察。心肌水肿，不管有没有室壁增厚（取决于疾病的阶段），T2WI也可能显示。然而，目前的研究强调了一些限制MRI广泛运用的技术挑战，包括了（并不局限于）由于贯穿平面运动引起的心肌信号缺失和局部心肌信号强度不一致，这些现象可能随着序列参数改变而不同（比如回波时间、层厚的选择）

延迟强化是探测活动期和慢性期结节病最有效的方法。延迟强化的存在显示了由于细胞外间隙扩大引起的钆剂集聚(图9)。尽管结节病可以侵犯心肌的任何部位，但最常见的是透壁性累及左室及右室壁(图10)。非透壁性病变通常是心外膜下或心肌中层。这种表现与典型的缺血性心肌病的病变分布相反，缺血性心肌病通常LGE位于心内膜下，且与血管分布一致。但是，有研究报道局灶性心内膜下CS病变与缺血性病变类似，可能会混淆诊断。

在慢性病变中，继发于肉芽肿浸润的损伤导致严重的心肌纤维化和瘢痕形成。在疾病的进展期，这些瘢痕区可能表现为肌壁变薄和局部室壁运动异常，这些都是临床及影像上心衰的表现(图11)。心脏结节病中的延迟强化是不良事件，包括室壁瘤形成和猝死，的预测因素(图12)。

用心脏MRI诊断心脏结节病的研究报道其敏感性为75%-100%，特异性为76.9%-78%。Patel等在一组81名经组织学证实为心脏外结节病的患者中对比了心脏MRI延迟强化及JMHW标准的预后评价。延迟强化显示心脏累及的敏感性为目前诊断标准的2倍（26%用心脏MRI诊断，12%用JMHW标准诊断）。基于此，我们可以认为没有出现延迟强化的结节病患者，更少发生临床事件。因此，心脏无LGE可以为心外结节病患者进行分级。MRI最大的挑战是心脏起搏器或除颤仪植入的患者，然而这并不是MRI的绝对禁忌症，现在可能有MRI兼容的植入设备(图13)。

几种核成像技术可用来评估心肌灌注和炎症。糖代谢增高是炎症的标志，因为炎性细胞葡萄糖载体的过度表达和糖分解酶的过度产生。在PET上，肺结节病患者肺实质和纵膈淋巴结FDG摄取与组织学上局部炎症与结节病灶一致（图14）。心肌活动性炎症区可见类似的FDG生理性摄取。

结节病病人可见斑片状或局灶性的FDG摄取，可位于心肌任何部位。然而，弥漫性不均匀性受累也可能是心肌葡萄糖摄取抑制不全所致的伪影，心肌缺血，或非缺血性心肌病引起。PET与灌注检查（99mTc or 201Th SPECT 或 82Rb PET ）有助于排除冠状动脉病变，或识别提示炎症导致的组织损伤的静息灌注缺损（图15）。FDG摄取增加但灌注正常为早期结节病的表现。相反，FDG摄取增加而灌注异常提示活动性结节病伴心肌损伤。无FDG摄取且灌注异常提示晚期心肌瘢痕形成（图16）。

评估PET诊断结节病效能的META分析显示其敏感性为89%（95%CI：79%，96%），特异性78%（95%CI：68%，86%）。

PET可以显示结节病的活动性炎症，也被证明有助于监测和预测免疫抑制治疗的疗效。然而201Th闪烁成像显示的灌注缺损或心脏MR图像显示的延迟强化区在治疗后可能仅有轻微的变化，但是FDG摄取在免疫抑制治疗后会发生显著的变化。研究也表明在类固醇治疗期间，有症状的室性心动过速复发可通过FDG摄取增加进行预测。

研究还发现，在类固醇激素治疗减量期间FDG摄取增加可以预测有症状的室性心动过速的复发。其他传统的扫描选项，如67Ga显像和第201铊，敏感度相对较低，目前没有FDGPET使用广泛。

心肌炎是一种炎症性疾病，主要由巨噬细胞、CD4和CD8 T淋巴细胞产生的免疫介导的炎症反应开始而产生的一系列心肌损伤。因为心肌炎和CS都是炎症性疾病，它们在急性和慢性病程中都有一些相同的临床和影像学特征。这两种疾病也可能最终导致心肌病，常常并发室性心律失常或心脏传导阻滞。

心肌炎在PET图像可以显示心肌代谢活性增强，但核医学图像对心肌炎缺乏诊断特异性。MRI是可疑心肌炎患者的首选检查。对比剂(Gd)早期强化、延迟强化和T2WI水肿为心肌炎确诊提供依据（图17）。尽管CS和心肌炎都是心外膜分布，心肌炎更多累及心脏侧壁，CS则更多累及室间隔。

扩张型心肌病是心肌病中最常见的一种形式，可以是缺血性或非缺血性。大多数非缺血性扩张型心肌病是特发性、但心肌损伤可能是其潜在的原因，包括心肌炎、饮酒、药物的毒性作用及慢性高血压。晚期的CS可以表现心室扩大与收缩功能降低，与特发性扩张型心肌病相同。因此，没有CS或心外结节病的组织学证实，此类CS患者常被误诊为特发性扩张型心肌病。

在超声心动图和MRI中，CS局限性室壁异常运动往往是随机的，非冠状动脉性分布，而缺血性扩张性心肌病的室壁运动异常与典型的冠脉分布一致。（尽管存在重叠）。运动障碍或无运动的心肌节段和正常运动的部分共存是比较典型的CS，与CS病灶的不均匀分布表现一致。

没有延迟强化或者心肌中层出现延迟强化、和非冠状动脉分布高度提示非缺血性特发性扩张性心肌病。在特发性扩张性心肌病也可见典型的室间隔线性条带状延迟强化，但是CS中更常见的是透壁的或心外膜分布。在不典型病例中，结节病导致的慢性疤痕形成和管壁变薄可能刺激缺血性扩张型心肌病改变，尽管冠状动脉疾病可以在冠脉造影中排除（图18）。

肥厚型心肌病是最常见的遗传性心肌病，其临床表现和临床转归多种多样。在横断面成像和超声心动图中其特征表现为舒张末期左心室壁厚度大于15毫米（通常为室间隔）和/或间隔-侧壁厚度比大于1:3。在CS中，肉芽肿浸润心肌可以导致心肌壁增厚，形态与肥厚型心肌病相似。

肥厚型心肌病患者，心脏MRI的延迟强化通常出现在心肌纤维化区域，见于大约81%的患者。在CS中LGE更可能发生在心外膜；肥厚型心肌病中LGE往往存在右心室游离壁和室间隔前部和后部的连接（图19）。肥厚型心肌病在T2WI不常见水肿，这与CS的炎性特征表现不同。肥厚型心肌病大多数情况都会有长期的形态学改变，然而，还有一小部分与CS相似，终末期表现为左室壁变薄和收缩功能障碍，类似扩张型心肌病。

心脏淀粉样变性是一种罕见的全身性疾病，会导致双心室肥厚，左心房扩大、乳头肌和瓣膜增厚。心脏淀粉样变性最具特征的影像表现为广泛的延迟强化(LGE)，在心内膜下层最明显（与之相比，CS发生在典型的心外膜下）。淀粉样变性与CS中均可累及右侧心肌。在CS中整个心肌炎症反应也可能发生。然而，心房增厚和心房LGE对于淀粉样变更常见，这可能有助于与CS区分。苹果绿双折射偏光显微镜的组织学改变（图20）可以明确淀粉样变性。

ARVC是遗传性心肌病，其特征为右心室的心肌细胞被纤维脂肪替代，随后可能累及左心室。右心室扩张、功能障碍和运动迟缓合并多发微动脉瘤是常见的特征，也是诊断ARVC最敏感的影像学特征。延迟强化可能见于被纤维脂肪浸润的右心室壁，尤其是流出道和底前区。

明确诊断非常重要，因为ARVC的治疗与心脏结节病(CS)的免疫抑制疗法不同，并且如果是ARVC，家族基因筛查是很有必要的。尽管大约10%的ARVC患者左心室也受累及，目前的发现(尤其是室间隔受累)合并心脏外的结节病可以帮助从ARVC中鉴别CS。结节病相关的瘢痕中运动迟缓或者运动不能的部分通常分散分布在运动正常的部分中，导致心壁异常运动的不均匀，这可能是与ARVC难以鉴别的原因。现在对ARVC的诊断标准不能可靠的将其与CS区分。一些建议是对表现明显右心衰的CS患者进行经验性治疗(来评估治疗反应)，即使患者符合ARVC的诊断标准。

目前没有证据支持定量方法对PET或MRI的异常发现对预后的评估的意义。直到这些技术能通过预期的验证，现在的影像学发现联合临床发现才可能在最初检查时提供最有利的指导。正如之前讨论的那样，PET显示的异常代谢或磁共振显示的延迟强化是心脏结节病心肌受累的最可靠依据。静息灌注异常提示急性炎症的次要诊断依据或心肌瘢痕形成。

    当PET示静息灌注正常和代谢正常时，心脏结节病的可能性不大。同样地，心脏磁共灌注异常、水肿及延迟强化亦不支持心脏结节病的诊断。在放射性核素灌注异常的背景中出现FDG摄取缺乏为非特异性征象。因为评价心脏结节病时，正常的心肌代谢须被抑制，出现上述结果可能与心肌葡萄糖抑制不完全有关。这种情况也见于冬眠心肌或无活性的心肌瘢痕。相比较而言，磁共振表现为延迟强化、灌注减低的病灶，且位于血管分布区域，更符合冬眠心肌的诊断。

     PET上表现为灌注正常而代谢增强可能是由于心肌葡萄糖抑制不完全所致，也可能是早期结节病的表现或是免疫抑制治疗后病情好转。这是心脏结节病的间接征象。磁共振表现为延迟强化却无灌注异常不大可能是假象, 此时中度怀疑结节病，可能是慢性或无急性炎症的治疗后损伤。累及多个节段的心外膜下或穿透性心肌损伤高度提示心脏结节病及显著传导异常，如房室传导阻滞。这种情况在磁共振上通常表现为与灌注减低区相匹配的心外膜下延迟强化灶，而PET则表现为经典的FDG摄取增加与灌注减低不匹配。

     1961年，J.D. Scadding 医生在Brompton医院以典型的框架为基础提出了一个类似的分类。在这个历史框架下，结节的胸部影像学表现分为4组，从阶段0（正常胸部影像学表现）至阶段四（晚期纤维化）。最近的提议宗旨与我们之前提出的相类似：制定标准的分类框架以及报道结节病的不同的影像诊断。

    有必要进行前瞻性研究，用以评价影像学在危险分层和治疗监测中的作用和价值。定量测量方法的额外价值，包括图像密度分析，也需要通过前瞻性研究来评估。统一命名法的思索和共识应作为这些工作的整体框架。

心脏结节病的诊断仍具有一定挑战性。及时识别心脏结节病很重要，但是由于其临床表现无特异性，影像学表现与其他炎症性及浸润性心脏疾病有所交叉，所以诊断有一定困难。经12导联心电图和超声心动图评价后，心脏磁共振和PET能进一步区分心脏结节病的炎性和/或纤维化阶段。这些方法都是互补的，可以显示与心脏结节病相关的心脏形态学改变的分布和形式，灌注异常和心室功能障碍。有必要进行前瞻性研究来进一步证实影像学对于心脏结节病患者的诊断、治疗和危险分层的作用。