川大肖智雄组揭示三大关键癌信号通路共同作用靶点丨BioArt推荐

BioArt按 ： 临床研究表明大多数癌症患者并非死于原发性癌症而是死于癌症的转移。因此癌症转移是癌症治疗中的难题。导致癌症转移的信号众多，但其关键作用靶点的具体作用机制尚不完全清楚。5月3日， 肖智雄 教授课题组在 PNAS 杂志上在线发表了题为“ D Np63α is a common inhibitory target in oncogenic PI3K/Ras/Her2-induced cell motility and tumor metastasis”的研究论文， 揭示了PI3K/Ras/Her2三大关键癌信号通路通过抑制p53家族成员p63而促进肿瘤细胞迁移和转移的分子机理 。本文第一单位为四川大学生命科学学院。

论文解读 ：

抗肿瘤蛋白 p53 家族成员 p63 有两大类蛋白亚型：一类是具有反式激活域的 TAp63 ；另一类是 N 端截短的仍具有转录活性的 D Np63 亚型。在 C 端由于选择性外显子剪切，产生 α 、 β 、 γ 、 δ 、 ε 等多种亚型（ Yang et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2000 ）（ 下图 ）。 p63 蛋白特异表达在上皮细胞中，其表达的主要亚型是 D Np63 a（ Yang et al., Nature 1999；Mills et al., Nature 1999 ） 。已有研究表明 D Np63 a 是 cell adhesion program 的重要调控因子，其表达下调与肿瘤迁移密切相关。

人类p63异构体。图片引自：http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/GC_TP63.html

原癌信号通路（包括 PI3K 、 Ras 和 Her2 ）的异常激活与肿瘤发生发展密切相关。编码 PI3K 催化亚基 p110 a 基因（ PI3KCA ） 的 H1047R 点突变和 RAS 基因的 G12V 突变常发生在多种人肿瘤中，导致 PI3K 和 Ras 信号通路异常激活。 p110 a ^H1047R 和 Ras ^G12V 通过激活 AKT ，促进 FOXO3a 蛋白磷酸化并出核，导致 FOXO3a 的转录活性降低，从而抑制其下游靶基因 D Np63 a 的转录表达，最终使 D Np63 a 下游的靶基因 E-cadherin 、 Desmoplakin 和 Par3 蛋白水平显著下调，细胞迁移能力增强（ 下图 ）。另外，除了 PI3K 和 Ras 两大癌信号通路以外，另一条重要的癌信号通路 Her2 的激活也通过抑制 D Np63 a 表达而促进细胞转移。动物肿瘤转移模型证明补救