BioArt按：临床研究表明大多数癌症患者并非死于原发性癌症而是死于癌症的转移。因此癌症转移是癌症治疗中的难题。导致癌症转移的信号众多，但其关键作用靶点的具体作用机制尚不完全清楚。5月3日，肖智雄教授课题组在PNAS杂志上在线发表了题为“DNp63α is a common inhibitory target in oncogenic PI3K/Ras/Her2-induced cell motility and tumor metastasis”的研究论文，揭示了PI3K/Ras/Her2三大关键癌信号通路通过抑制p53家族成员p63而促进肿瘤细胞迁移和转移的分子机理。本文第一单位为四川大学生命科学学院。
论文解读：
抗肿瘤蛋白p53家族成员p63有两大类蛋白亚型：一类是具有反式激活域的TAp63；另一类是N端截短的仍具有转录活性的DNp63亚型。在C端由于选择性外显子剪切，产生α、β、γ、δ、ε等多种亚型（Yang et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2000）（下图）。p63蛋白特异表达在上皮细胞中，其表达的主要亚型是DNp63a（Yang et al., Nature 1999；Mills et al., Nature 1999）。已有研究表明DNp63a是cell adhesion program的重要调控因子，其表达下调与肿瘤迁移密切相关。
人类p63异构体。图片引自：http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/GC_TP63.html
原癌信号通路（包括PI3K、Ras和 Her2）的异常激活与肿瘤发生发展密切相关。编码PI3K催化亚基p110a基因（PI3KCA）的H1047R点突变和RAS基因的G12V突变常发生在多种人肿瘤中，导致PI3K和Ras信号通路异常激活。p110aH1047R和RasG12V通过激活AKT，促进FOXO3a蛋白磷酸化并出核，导致FOXO3a的转录活性降低，从而抑制其下游靶基因DNp63a的转录表达，最终使DNp63a下游的靶基因E-cadherin、Desmoplakin和Par3蛋白水平显著下调，细胞迁移能力增强（下图）。另外，除了PI3K和Ras两大癌信号通路以外，另一条重要的癌信号通路Her2的激活也通过抑制DNp63a表达而促进细胞转移。动物肿瘤转移模型证明补救DNp63a表达可显著抑制p110aH1047R、RasG12V或Her2诱导的肿瘤转移。临床TCGA数据分析表明侵袭性肺癌中KRASG12V、侵袭性乳腺癌中PI3KCAH1047R和Her2过表达与p63的表达下调显著相关；临床样品分析发现p-FOXO3a和p63的表达呈负相关。
癌信号通过抑制DNp63a表达促进肿瘤转移作用模式图
因此，Np63a是癌基因KRAS、PI3KCA热点突变及Her2信号通路的共同作用靶点，在肿瘤转移中起重要作用。这一发现有助于进一步阐明癌症转移的机制，为临床治疗提供新的靶标。
参考文献：
1、Yang A, McKeon F. p63 and p73: p53 mimics, menace and more. Nat Rev Mol Cell Biol 2000; 1: 199–207.
2、Yang A, Schweitzer R, Sun D, Kaghad M, Walker N, Bronson RT et al. p63 is essential for regenerative proliferation in limb, craniofacial and epithelial development. Nature 1999; 398: 714–718.
3、Mills AA, Zheng B, Wang XJ, Vogel H, Roop DR, Bradley A. p63 is a p53 homologue required for limb and epidermal morphogenesis. Nature 1999; 398: 708–713.
肖智雄教授，中组部首批全职千人计划特聘专家，原美国波士顿大学医学院正教授。现任四川大学生命科学学院教授，院长，曾就读于四川大学生物系，1986年由CUSBEA项目赴美，获美国麻省大学分子生物学博士学位。后从事于哈佛大学DANA FARBER癌症研究所David Livingston院士，从事抗肿瘤基因与肿瘤信号通路的研究。1996年先后受聘于美国波士顿大学医学院生化系和医学系任助理教授，副教授，2007年晋升为正教授。2008年入选中组部千人计划，2009年受聘四川大学生命科学学院。科技部973项目首席，国家基金委重点项目和重点国际合作项目负责人。以第一或通讯作者身份在Nature、Molecular Cell、PNAS、Oncogene、Ageing cell和JBC等国际一流学术刊物发表论文六十余篇。
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