他，Nature之后，再发Nature Chemistry!

高分子科学前沿 · 公众号 · 化学 · 2025-02-25 08:04

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脂肪族C–H键的功能化是合成和转化与医药、农业和材料化学相关的复杂分子的关键步骤。因此，人们对开发能够有效多样化脂肪族C–H键的通用合成平台有着浓厚的兴趣。

鉴于此， 康奈尔大学林松教授课题组 报道了 一种高价碘试剂，它在温和的光化学条件下释放出一种有效的氢原子提取剂，用于C–H活化。 使用这种试剂，作者展示了 对广泛底物的脂肪族C–H键的选择性(N-苯基四唑)硫代化。硫代产物的合成效用通过各种衍生化来展示。 只需改变自由基捕获剂，该方法就 可以直接将C–H键转化为不同的功能，包括C–S、C–Cl、C–Br、C–I、C–O、C–N、C–C和C=C键。 相关研究成果以题为“Light-activated hypervalent iodine agents enable diverse aliphatic C–H functionalization”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。 Zhipeng Lu为本文一作。

值得一提的是，一个月之前， 林松教授刚在《Nature》上发文——“Light-harvesting microelectronic devices for wireless electrosynthesis”。 他们报告了 使用标准纳米制造技术生产的微电子设备的开发，以实现微升级的无线电合成 。这些坚固且廉价的设备由可见光供电，可将任何传统的 96 孔或 384 孔板转换为电化学反应器。接着在氧化、还原和配对电解中验证了这些装置，并进一步应用它们来实现生物活性化合物的库合成并加速两种电合成方法的开发。

【通过氢原子转移实现脂肪族C–H键的多样化】

氢原子转移(HAT)是许多C–H键功能化策略的核心。传统方法涉及氧化剂、光催化剂或自由基链机制。然而，这些方法通常会对功能组耐受性、区域选择性和自由基捕获剂(RTA)选择施加限制。本文的主要创新点： （1）PIMS作为HAA前体 ：该研究引入了PIMS，这是一种高价碘(III)试剂，经过可见光诱导的均裂生成六甲基二硅胺基自由基(HMDS•)，这是一种有效的HAA。 （2）自由基生成和捕获的解耦 ：与以前依赖特定自由基链传播机制的方法不同，该策略允许独立选择RTA，从而扩大可访问功能组的范围。 （3）区域发散功能化 ：该过程允许根据高价碘试剂（PIMS、PITO或PIPS）的选择进行区域选择性控制，从而影响空间和电子偏好。

图1a-c概述了自由基介导的C–H功能化和文献先例，展示了以前的方法如何依赖于相互依赖的自由基形成和捕获。图1d引入了受挫自由基对（HMDS•和TEMPO•）的概念，强调了以前的氨氧基化方法如何受到强碱使用的限制。图1e-f描述了使用PIMS的创新方法，展示了其T形分子结构及其在光照下的活化以产生HMDS•自由基。

图1.通过氢原子转移实现脂肪族C–H键的多样化

【(N-苯基四唑)硫醚和四唑硫酮的衍生化】

在成功进行C–H硫代化后，(N-苯基四唑)硫代化产物可作为进一步转化的多功能中间体。第一， 亲核取代 ：路易斯酸促进的反应允许用亲核试剂取代(N-苯基四唑)硫醚基团，形成有用的衍生物，例如硫化物和亚砜。然后，还有 Julia–Kocienski烯烃化 ：硫代化产物氧化为砜使其可用于Julia–Kocienski烯烃化，这是合成烯烃的关键反应。其次， 交叉偶联反应 ：砜中间体的镍催化交叉偶联可直接进入复杂的分子结构。最后， 自由基介导的加成 ：硫醇化产物的功能化可实现额外的转化，包括自由基介导的C–C键形成。

图2.(N-苯基四唑)硫醚和四唑硫酮的衍生化。

【使用 PIMS 进行 C–H 多样化】

除了硫醇化之外， 基于PIMS的HAA方法的模块化还可通过简单地改变RTA来实现其他C–H功能化 。这涉及关键反应： （1）卤化 ：使用苯磺酰氯(Cl)、N-溴代琥珀酰亚胺(Br)和碘(I)，可实现烷烃的选择性卤化。 （2）叠氮化和氰化 ：用甲苯磺酰叠氮化物(Ts-N3)和甲苯磺酰氰化物(Ts-CN)进行叠氮化可获得富氮官能团。 （3）乙烯基化和炔基化 ：添加烯基和炔基磺酸盐可直接形成C=C和C≡C键。 （4）自由基胺化和去饱和 ：钴催化的自由基脱氢可使烷烃去饱和，而二氮杂环丙烷可作为胺化的氮自由基前体。图3a展示了 各种自由基捕获剂，证明了该方法的多功能性 。图3b提出了 通过二氮丙啶前体进行自由基胺化的机制建议 。图3c重点介绍了 钴催化脱氢，为烯烃提供了途径。

图3.使用PIMS进行C–H多样化

【区域发散 C–H（N-苯基四唑）硫醇化】

这项工作最引人注目的方面之一是它能够 通过选择高价碘试剂来控制区域选择性 。 PITO（苯碘（III）双（叔丁氧化物））由于其自由基较小，有利于在较弱的C–H键处进行功能化 。 PIMS（苯碘（III）双（六甲基二硅基氮化物））提供平衡的选择性，优先在空间可及的位置发生反应 。 PIPS（苯碘（III）双（六苯基二硅基））表现出最高的空间位阻，可增强对屏蔽最少的一级C–H键的选择性 。图4直观地展示了区域发散硫醇化：图4a描述了三种超价碘试剂的合成；图4b说明异戊烷和反式十氢萘中的区域选择性趋势，展示了试剂选择如何影响功能化。

图4.区域发散性C–H（N-苯基四唑）硫醇化

【总结】

本研究提出了 一种通过光激活高价碘试剂进行脂肪族C–H功能化的变革性方法 。将HAA形成与自由基捕获分离，可以实现超越先前限制的广泛多样化。关键要点包括： （1）引入PIMS作为光裂解HAA前体 ：实现温和且选择性的脂肪族C–H活化。 （2）区域发散硫醇化和广泛的功能化范围 ：允许访问各种C–H衍生的功能组。 （3）应用于复杂分子 ：展示了后期药物和天然产物改性的潜力。 （4）可推广的C–H功能化策略 ：促进模块化转化，包括卤化、胺化和烷基化。 通过利用高价碘化学，这项工作为合成转化开辟了新的途径，影响了药物化学、材料科学等领域。

他，Nature之后，再发Nature Chemistry!

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