冬天的你是不是特别容易感到情绪低落？特别是一起床发现是个冷风飕飕的阴天，亦或是下午四五点就早早暗下来的天空，似乎自己的心情也跟着沉甸甸的，对什么都提不起兴趣......
这种感觉并不是个例。事实上，我们的许多生理过程和疾病都呈现出节律性变化，这其中也包括一些精神疾病，例如躁郁症、抑郁症等等。这种季节性情感障碍（Seasonal Affective Disorder, SAD）经常发生在秋冬季节，因此也被人们称作“冬季忧郁症”。
大多数SAD患者在一年中的大部分时间里都能维持良好的心理健康，但在特定季节会经历抑郁症状，从轻微的心情不佳到严重的情绪低落，甚至可能导致社交功能和工作能力的丧失，或产生自杀风险。
尽管SAD的概念早在四十年前就被提出并定义，但其确切的病理机制仍然有待深入探究。
近日，华中科技大学生命科学与技术学院张珞颖教授团队在《Nature Metabolism》杂志上发表了题为“Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signaling”的文章。科学家们发现，人类生物钟基因PERIOD3的一种变异（PER3-P415A/H417R）在模拟冬季日照减少的情况下，会增加一种压力激素——糖皮质激素的分泌，从而导致类似抑郁的行为。这项研究不仅解开了冬季抑郁症潜在的病理基础，还提供了关于情绪如何受季节影响的重要线索。
研究团队在之前的研究中发现，在一个遗传家系中，携带PER3-P415A/H417R突变的人群更易患冬季抑郁症。为了进一步探索这一现象，他们创建了转基因小鼠模型，这些小鼠分别携带正常人类PER3基因（PER3-WT）和两种突变基因（PER3-P415A 和 H417R）。
研究团队首先让这些小鼠生活在模拟冬季日照条件的环境中，即每天只有4小时的光照和20小时的黑暗（4L20D），并观察它们的行为。结果发现，携带PER3-P415A 和 H417R突变的小鼠表现出明显的抑郁样行为，如在尾悬挂测试和强迫游泳测试中不动的时间延长。而在正常的昼夜等长光照条件下（每天12小时光照和12小时黑暗，12L12D），这些小鼠则没有表现出异常行为。这些结果有力地说明了P415A和H417R可能就是冬季抑郁症的致病原因。
图一：PER3 突变体导致类似冬季抑郁症的表型
为了理解为什么PER3基因突变（PER3-P415A 和 H417R）的小鼠更容易感到压力，研究人员查看了它们体内的皮质酮水平——这是一种与压力相关的激素。他们发现，在模拟冬季短日照的情况下，这些小鼠的皮质酮水平比正常小鼠高得多。
为了测试高皮质酮是否导致了抑郁行为，研究人员给小鼠注射了一种名为米非司酮的药物，它能阻止皮质酮的作用。结果，携带突变的小鼠不再表现出那么多抑郁行为，而正常小鼠则没有明显变化。此外，当通过手术移除小鼠的肾上腺——这个产生皮质酮的器官后，小鼠之间的行为差异和皮质酮水平差异都消失了。
图二：PER3 突变体在肾上腺中起作用并增加促肾上腺皮质激素（ACTH）诱导的皮质酮合成
接下来，研究者们想了解为何这些小鼠的皮质酮水平会升高。众所周知，大脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）可以刺激肾上腺制造皮质酮。但研究人员检查后发现，突变小鼠的ACTH水平并没有增加。这表明突变可能直接增强了小鼠肾上腺制造或释放皮质酮的能力！
为了验证这一点，研究人员在实验室中用ACTH刺激了正常小鼠和突变小鼠的肾上腺细胞，并测量了皮质酮的产量。结果显示，突变小鼠的肾上腺在受到ACTH刺激时产生了更多的皮质酮，这表明突变确实提高了肾上腺对ACTH的反应。
最后，通过基因工程技术制，研究人员制造了一种特殊的小鼠——这种小鼠只在肾上腺中表达PER3突变。这些小鼠在模拟冬季日照条件下表现出了更多的抑郁行为和更高的皮质酮水平，但在正常的光照条件下则表现正常。这一系列实验表明，PER3基因突变通过增强肾上腺制造皮质酮的能力，导致了类似冬季抑郁症的行为。
那过量的皮质酮又是如何导致抑郁情绪的呢？
过去的研究已经发现，糖皮质激素信号能够抑制大脑中缝背核（DRN）区域的色氨酸羟化酶-2（Tph2）的生成。Tph2是一种重要的酶，它在制造5-羟色胺（5-HT，也就是血清素）的过程中起着关键作用。
研究人员注意到，携带PER3基因突变的小鼠体内Tph2的数量减少了。为了验证高皮质酮是否导致了Tph2的减少，研究人员给这些小鼠注射了一种叫米非司酮的药物，它能阻止皮质酮的作用。结果发现，这种药物能够恢复突变小鼠体内的Tph2水平，而对正常小鼠没有显著影响。这表明，是高皮质酮水平导致了Tph2的减少。
图三：PER3 突变小鼠的色氨酸羟化酶-2（Tph2）表达降低是由于增强的糖皮质激素信号传导引起的
另一方面，当研究人员直接向正常小鼠的大脑中与情绪调节有关的区域注入一种类似皮质酮的物质（地塞米松），他们观察到Tph2水平下降，并且小鼠表现出更多的抑郁行为。但是，当他们在突变小鼠中增加Tph2的数量时，小鼠的抑郁症状得到了改善。
图四：PER3 突变体引发冬季抑郁样行为的模型
小结
这项研究表明，PER3基因突变和冬季抑郁症之间存在直接联系，并揭示了皮质酮在情绪调节中的重要作用。这些发现帮助我们理解季节变化如何影响情绪，并为开发新的治疗季节性情感障碍（SAD）的方法提供了线索。通过调整皮质酮的影响或增强血清素的功能，未来可能会有更有效的治疗方法来帮助人们摆脱冬季的情绪低落。
参考文献：
Gao Q, Tang Z, Wang H, Yamazaki M, Jiang J, Fu YH, Ptacek LJ, Zhang L. Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling. Nat Metab. 2024 Nov 11. doi: 10.1038/s42255-024-01163-z. Epub ahead of print. PMID: 39528818.
来源 | 生物谷
撰文｜之予
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