乳腺癌患
者最初可能受益于细胞毒性化疗，但会出现治疗抵抗和复发。
化疗耐药性乳腺癌干细胞（BCSC）在癌症复发和转移中起着关键作用，然而，识别和根除患者中的BCSC群体具有挑战性。
2024年7月26日，山东大学吕海泉、孙蓉、张凯及山西医科大学梅齐共同通讯在
Advanced Science
在线发表题为
“
Polyamine Anabolism Promotes Chemotherapy-Induced Breast Cancer Stem Cell Enrichment
”
的研究论文，
该研究中使用机器学习策略开发了一种基于mRNA的BCSC特征，以评估原发性乳腺癌患者样本中的癌症干细胞性。
利用BCSC特征，阐明了多胺合成代谢在调节化疗诱导的BCSC富集方面的关键作用。
从机制上讲，两种关键的多胺合成代谢酶ODC1和SRM在化疗反应中直接被转录因子HIF-1激活。在体外和异种移植小鼠中，对HIF-1控制的多胺合成代谢进行基因抑制可阻断化疗诱导的BCSC富集。通过天然化合物库筛选，鉴定出一种新型特异性HIF-1抑制剂britannin，并证明britannin联合用药可有效抑制化疗诱导的HIF-1转录活性、ODC1和SRM表达、多胺水平以及体外和异种移植和原位小鼠模型中的BCSC富集。
该研究结果证明了多胺合成代谢在BCSC调控中的关键作用，并为乳腺癌治疗提供了新策略。
细胞毒性化疗是早期和晚期乳腺癌患者广泛使用的全身治疗方法。
尽管许多患者最初对化疗有反应，但他们经常经历肿瘤复发和转移。乳腺癌干细胞（BCSC）的存在是化疗耐药和肿瘤复发的主要原因，BCSC是乳腺癌细胞中的一小群，具有无限的增殖潜力和肿瘤起始能力。最近的研究表明乳腺癌细胞具有可塑性，化疗可诱导非BCSC转化为BCSC，这进一步增加了肿瘤复发和转移的风险。
因此，为了改善乳腺癌患者的预后，迫切需要更好地了解BCSC对化疗的调节作用。
靶向BCSC的一个主要挑战是在体内识别BCSC。
异种移植试验被认为是测量BCSC的金标准。生物标志物的开发，例如ESA/CD44的表达和CD24的表达缺失，以及醛脱氢酶（ALDH）的活性，有助于体外富集和表征BCSC。然而，使用不同的标志物可以识别出不相同的乳腺癌细胞群，这表明这些单一标志物都不能准确地定义BCSC群体。缺乏精确的生物标志物进一步使体内BCSC群体的识别变得复杂，这是特异性靶向BCSC的主要障碍。此外，从大量乳腺癌细胞中富集的BCSC在细胞培养过程中会经历快速分化和耗竭，因此很难在体外研究BCSC的特征。
因此，发现一种临床上可行的方法来识别BCSC将有助于从根除BCSC的角度改善治疗结果。
基于mRNA表达的BCSC特征表明化疗诱导了BCSC富集（图源自
Advanced Science
）
BCSC表现出独特的代谢表型，这种表型不同于大部分癌细胞，但与正常干细胞相似。
越来越多的文献表明，代谢变化有助于调节BCSC表型，而不仅仅是其结果。葡萄糖代谢途径在调节BCSC表型中的作用已得到广泛研究。最近，多胺代谢被认为参与BCSC的调节，因为它与其他BCSC调节途径（如MYC、PI3K-AKT-mTOR、AMPK和RAS信号通路）相互作用。多胺，包括腐胺、亚精胺和精胺，是参与细胞生长和存活的许多基本生物学过程的多聚阳离子烷基胺。在乳腺癌中观察到多胺需求增加和多胺代谢失调，使其成为潜在的治疗靶点。
然而，乳腺癌中多胺代谢的（失调）调节、多胺代谢在调节BCSC中的确切作用及其潜在机制在很大程度上难以捉摸。
在本研究中，从原发性乳腺癌患者样本中开发了一种基于mRNA表达的BCSC特征，以便在体内轻松接近癌症干细胞。
利用这种BCSC特征，发现化疗会诱导BCSC富集，这取决于缺氧诱导因子1（HIF-1）控制的多胺合成代谢。
还开发了一种特定的HIF-1抑制剂britannin，它可以有效抑制多胺合成代谢并根除BCSC。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404853
