Science Advances | 关黄柏小檗碱生物合成趋同进化机制被解析

小檗碱 （ 苄基异喹啉类生物碱 ） 是一种具有 广谱 抗菌、抗炎、降脂等 功效 的天然 药物 ，其全球年产值高达 40 亿美元。 传统的小檗碱生产主要依赖于黄连、黄柏等药材的提取。

近日，东北林业大学 徐志超 课题组 / 成都中医药大学 陈士林 院士团队在国际 TOP 学术期刊 Science 子刊《 Science Advances 》上发表了题为“ 小檗碱生物合成的趋同进化 ”的研究论文，在濒危药用植物黄檗（树皮入药，关黄柏）中发现了一条全新的、不同于传统认知的小檗碱生物合成途径，并深入解析了其背后的分子机制。研究团队通过时空代谢组学、基因组学、转录组学等多组学手段，结合酶功能验证，系统鉴定并验证了黄檗中小檗碱合成途径中的关键酶；通过蛋白质结构分析、位点突变、进化分析等手段，揭示了这些酶的催化机制与功能分化。该研究成果为小檗碱的生物合成工程提供了全新的理论基础，为实现小檗碱的绿色可持续生产奠定了坚实基础。

全新合成通路发现 ：团队解析了黄檗中小檗碱生物合成的 6 个 酶学 步骤。其中， 首次 发现 O - 甲基转移酶（ OMT ）具有 催化苄基异喹啉类生物碱（ BIAs ）中间体 的 N - 甲基 化活性，并将其 命名 为 NOMT ；传统认为 FAD 依赖氧化酶催化 经典的 小檗碱桥酶活性，创新性发现细胞色素氧化酶 CYP71BG29 行使小檗碱桥酶功能 。

酶催化及结构机制 ：研究 进一步解析了 PaNOMT9 晶体结构 ，与已报道的 Tf6OMT 蛋白结构相比， PaNOMT9 与底物的结合构象差异使底物的 NH 基团相对更靠近 SAM 供体，导致 N - 甲基化活性 ；通过基因溯源 ， 发现 Pa CYP71BG29 起源于植物褪黑素合成途径基因， 由基因复制及位点正选择等驱动了基因的新功能化 。

代谢进化新视角 ：已知黄连等植物合成小檗碱的编码基因均散落在基因组的不同位置，而 黄檗中小檗碱合成相关酶 CYP71BG 、 OMT 等成员形成基因簇 ，该基因簇经历两次物种特异的全基因组复制事件使得关键基因发生复制及新功能化。本研究揭示了由 非同源酶介导的小檗碱生物合成的趋同进化机制 ， 为 “ 基因组 演化 驱动植物代谢多样性形成 ” 理论提供新的范例。

东北林业大学 徐志超 教授为该论文的第一及通讯作者，博士生 田亚 、 王婧 为该论文的共同第一作者。 成都中医药大学 陈士林 院士、中国中医科学院中药研究所 孙伟 研究员、 高冉冉 副研究员 、 中国医学科学院药用植物研究所 刘海涛 研究员 为该论文的共同通讯作者。该研究 获得 国家重点研发计划、 国家自然科学基金区域联合重点、 国家自然科学基金面上等项目支持。

苄基异喹啉生物碱药理活性突出，如吗啡因（镇痛）、小檗碱（抗菌、降脂）、千金藤素（白细胞增生、抗冠状病毒）、青藤碱（抗风湿）等均已临床应用。 BIAs 化合物立体构型复杂、结构多样、在植物中含量低、化学合成难度大等问题限制临床使用及新药开发，其代谢工程、绿色生物制造及分子育种等研究策略备受关注。近年来，本草基因组学研究团队以芸香科黄檗（ Xu et al., Science Advances, 2024 ）、防己科千金藤属（ Leng et al., Nature Communications, 2024 ）、防己科北豆根（ An et al., Advanced Science, 2024 ）、罂粟科毛黄堇（ Xu et al., Plant Journal, 2022 ）等物种为研究对象，在 BIAs 的结构多样性、代谢合成、起源进化及抗病毒活性等方面取得进展。此外，团队受邀在 天然产物研究领域 国际顶级 期刊 Natural Product Reports （ 2024 ）系统综述苄基异喹啉类生物碱结构多样性、生物合成起源与进化研究进展。

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