STTT | 北京大学郑乐民等团队合作揭示了ANXA1抑制脂肪形成的分子机制，是预防和治疗肥胖的潜在靶点

肥胖是一项全球性的健康挑战，与2型糖尿病、心血管疾病和癌症等慢性疾病有关。 2017年全球疾病负担研究报告称，13%的成年人肥胖，39%的成年人超重。此外，全世界四分之一的儿童和青少年超重。2019年，肥胖导致1.602亿残疾调整生命年。肥胖是能量摄入消耗失衡的结果，多种细胞通过多种机制导致脂肪组织功能失调的积累。 在肥胖个体中，脂肪细胞会发生肥大、增生和异常分化，导致胰岛素抵抗和糖脂代谢受损，增加慢性疾病的风险。

大量研究强调，脂肪组织不仅作为能量储存库，而且作为重要的内分泌调节剂，影响代谢过程和炎症反应。 脂肪细胞脂质代谢失调可损害功能并导致多种疾病。脂肪组织具有显著的扩张和收缩可塑性，是多种细胞之间协调相互作用的结果。它包括成熟脂肪细胞和基质血管组分( SVFs )，包括能够增殖和分化为成熟脂肪细胞的脂肪细胞祖细胞( APCs )。脂肪组织的扩张可能是由于脂肪细胞数量的增加(增生)或白色脂肪组织(WAT)中常驻脂肪细胞的增加。这两个过程都是动态的，并受饮食因素的显著影响。脂肪形成，即脂肪细胞由前脂肪细胞形成的过程，在肥胖和相关疾病的发病机制中起着关键作用。 这个过程对于理解肥胖很重要，因为在长时间的热量过剩中，新的脂肪细胞可以从脂肪形成中出现，并有助于脂肪组织的扩张。

对ANXA1如何影响脂肪形成的概念理解示意图（图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

脂肪形成受多种转录因子调控。这些转录因子协调数百个基因的表达，以建立成熟的脂肪细胞表型。 值得注意的是，骨形态发生蛋白4 (BMP4)在诱导间充质祖细胞分化为脂肪细胞谱系中起着关键作用。多项研究证实，BMP4足以驱动脂肪细胞迁移，对体外脂肪形成至关重要。BMP4与其受体结合后，激活下游转录因子SMAD家族成员4 (SMAD4)，进而刺激PPARγ的转录，从而促进前脂肪细胞的终末分化。此外，BMP4已被发现通过SMAD1/5/8激活 WNT1 诱导的信号通路蛋白2/锌指蛋白423 (WISP2/ZNF423)复合物的解离，允许ZNF423核易位并随后诱导PPARγ。这些发现强调了SMAD家族蛋白与脂肪形成之间的密切联系。对脂肪形成机制的全面研究对于对抗普遍存在的肥胖流行病至关重要。 尽管对前脂肪细胞和祖细胞对成熟脂肪细胞的贡献进行了广泛的研究，但对它们在体内的起源和特性的理解仍然不完整。

膜联蛋白A1 (ANXA1)是钙依赖性磷脂结合膜联蛋白超家族的成员，分子量为37 kDa。 该基因于1979年首次被鉴定为糖皮质激素的下游信号分子，编码ANXA1的基因序列于1986年被克隆。从那时起，对ANXA1的研究稳步增加，对其多方面的生物学功能有了更深入的了解。值得注意的是，ANXA1参与抗炎反应、细胞凋亡调节和细胞周期调节。它在大多数细胞类型中表达，并在细胞外作为抗炎促溶解蛋白发挥作用。它对多种疾病有保护作用。在肥胖儿童和高脂肪饮食(HFD)小鼠的脂肪组织中，ANXA1显著增加。这些发现表明，ANXA1在调节肥胖和与肥胖相关的代谢疾病中起重要作用。然而，现有的关于ANXA1抗肥胖作用的研究大多基于其抗炎特性，且主要针对内皮细胞和炎症细胞。 这些研究没有考虑到ANXA1在脂肪形成中的作用，其潜在的分子机制尚不清楚。

PDZ和LIM结构域7 (PDLIM7)是一种含有PDZ-LIM结构域的蛋白，其功能是泛素E3连接酶并抑制NF-κB介导的炎症反应。 根据以往的研究，PDLIM7通过其PDZ结构域特异性结合YAP1的PDZ结合基序，促进YAP1核易位，形成 YAP1-TEAD 复合物，激活Hippo通路。该通路参与多种基因的转录调控，包括与细胞存活、增殖、细胞周期、迁移和运动相关的基因。MYC结合蛋白2 (MYCBP2)是一种泛素E3连接酶，对神经发育和调节轴突维持至关重要。MYCBP2也被证明泛素化F-Box、Fbxw7和ULK1，从而分别促进化学耐药和抑制神经元自噬。然而，PDLIM7和MYCBP2在肥胖和脂肪代谢中的作用尚不清楚。 在此， 研究将重点放在纯化的前脂肪细胞上，并阐明了ANXA1、PDLIM7和MYCBP2在抑制脂肪形成中的抗肥胖作用，以及潜在的分子机制。为该领域的研究提供了新的途径，并将促进肥胖相关代谢疾病治疗新策略的发展。

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参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01930-0#Sec1