卡博替尼（
Cabozantinib
）是一种小分子多靶点（
MET
，
AXL
，
VEGFR1-3
，
RET
，
KIT
和
ROS1
等）酪氨酸激酶抑制剂
，被美国
FDA
批准用于治疗多种癌症，见表
1
。
健康受试者单次给药时，卡博替尼
140mg
胶囊与
140mg
片剂的
药代动力学参数
接近，片剂的生物利用度可能更高一些，血药峰值浓度
（
C
max
）高
19%
，药物曲线下面积（
AUC
）高
8%
【
1
】【
3
】
。
卡博替尼在髓样甲状腺癌患者中，平均半衰期为
55
小时，口服分布容积
（V/F
）
为
349L
，表观清除率
（
CL/F
）为
4.4
升
/
小时，平均
15
天到达稳态血药浓度
【
1
】
。
而在肾癌患者中，卡博替尼的平均半衰期为
99
小时，口服分布容积
（V/F
）
为
319L
，表观清除率
（
CL/F
）为
2.2
升
/
小时
【
2
】
。其它实体瘤（肝癌和肺癌等）的表观清除率
与肾癌接近
【
4
】
，见图
1
。
EXAMINER研究是一项4期、多中心、随机、双盲非劣效性临床试验，针对患有进展性转移性甲状腺髓样癌（MTC）的患者，旨在比较卡博替尼60mg片剂和140mg胶囊的临床疗效和安全性
【5】
。
140mg胶囊组的ORR为33%，中位PFS 13.9月，中位OS 33.0月，3/4不良反应比例72%，81%的患者需要减量，平均每天剂量为73.4mg。
60mg片剂组的ORR为33%，中位PFS 11.0月，中位OS 29.4月，3/4不良反应比例63%，69%的患者需要减量，平均每天剂量为38.7mg。
在第三周的第1天时，140mg胶囊组的平均血药浓度是60mg片剂组的173%。
※食物影响
健康受试者单次给药时，卡博替尼
140mg
胶囊与高脂食物同服时，
血药峰值浓度（
C
max
）增加
41%
，药物曲线下面积（
AUC
）增加
57%
【
1
】
。
美国
FDA
关于高脂和低脂食物的定义见表
2
。
METEOR三期研究中，卡博替尼
治疗
晚期肾细胞癌，60mg（等效于76mg卡博替尼苹果酸盐）每天一次的平均血药浓度为1125ng/mL(564nM)，40mg（等效于51mg卡博替尼苹果酸盐）每天一次的平均血药浓度为750ng/mL(376nM)，20mg（等效于25mg卡博替尼苹果酸盐）每天一次的平均血药浓度为375ng/mL(188nM)
【7】
。
计算公式：nM=(ng/mL
∗
MW)/1000，式中MW为分子量。
L. Cerbone等人开展了单中心、观察性的药代动力学
/
药效动力学研究，共纳入
76
例转移性肾细胞癌患者，卡博替尼中位剂量
40mg
每天一次，平均血药浓度为
598.3 ng/ml
，治疗窗口很狭窄（
536.8~617.7ng/ml
）
【
8
】
。
卡博替尼治疗非小细胞肺癌，主要是针对ROS1融合，RET融合、MET扩增和MET EX14跳突，尤其是MET阳性患者经I型MET TKI治疗耐药时出现的MET耐药突变(Y1248H，D1246N，MET
1230X和D1228X等)。
NCT01639508二期临床研究，卡博替尼140mg（胶囊）每天一次治疗晚期RET融合NSCLC，73%的患者需要减量，58%的患者减量至40mg
【9】
。卡博替尼60mg（片剂）每天一次治疗晚期MET阳性NSCLC，24例患者中，
因不良反应，2例永久停药，12例暂停给药，12例减量至40mg，4例减量至20mg
【10】
。
MET D1228X突变有多种类型，见图2，对卡博替尼的敏感性有差异，其中D1228E/N最敏感，D1228G/H敏感性中等，而D1228A/Y在可耐受剂量时不敏感
【11】【12】
。
