大连化物所陈庆安团队Nat. Chem.：溴催化的转移氯化实现卤代有机污染物变废为宝

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-06-12 16:43

正文

由于卤化物的过量使用，大量的卤代有机污染物（HOPs）被排放到环境中，对环境和人类健康造成了严重的危害。对HOPs进行再利用不仅为消除这类物质提供了方法，还能够合成高附加值的产物，并且可以减少原料生产相关的温室气体的排放。虽然HOPs中卤素含量丰富，但它们难以直接用来合成其他卤化物。传统的C-H键氯化的方法是利用能够直接或间接提供氯正离子物种的试剂，然而在HOPs中，氯化物主要以氯显电负性的形式存在。直接使用HOPs作为氯化试剂对氯进行转移利用具有很大的挑战性，但对于HOPs的重新利用具有重要意义。

（图1. 卤代有机污染物及其再利用。图片来源： Nat. Chem. ）

近日， 中国科学院大连化学物理研究所陈庆安团队 开发出一种烷基溴催化的转移氯化反应。该反应底物适用性广，氯转移试剂和催化剂都可以是HOPs，不仅能够实现酮的氯化，还可以实现烯烃的氯羟基化。所得产物 α -氯代酮是合成非甾体抗炎药的重要中间体。此外，废弃聚氯乙烯（PVC）塑料也能够通过转移氯化进行重新利用（图1）。相关工作发表在 Nature Chemistry （DOI: 10.1038/s41557-024-01551-8）。

经过各种条件的筛选，作者发现烷基溴在DMSO中可以催化烷基氯上的氯转移到羰基 α -位。多种烷基溴代物均可作为该反应的催化剂，其中，一级、二级烷基溴和苄基溴的催化效果较好（产率：80%，85%，87%），三级烷基溴（58%）和环烷基溴（45%）的催化效果较差。芳基溴没有催化效果。在2-溴丙烷的催化下，一级、二级和三级烷基氯都可以作为转移氯化试剂（54%，50%，54%），苄氯的效果最好（85%）。此外，二氯化物、三氯化物均可以有效地发生转移氯化（41%，56%）。这些结果表明，烷基溴催化的转移氯化有着广阔的底物范围，为实现HOPs的再利用提供了可能。

接下来作者以2-溴丙烷作催化剂，苄氯作为氯转移试剂对酮的底物范围进行了考察（图2a）。该反应对大位阻基团、给电子基、吸电子基以及各种官能团有着良好的兼容性（ 2b - 2j ）。环酮以及环烷基取代的酮同样可以适用于该氯转移反应（ 2k - 2n ）。值得注意的是，含噻吩、呋喃、吡啶等杂环的酮依然能够转化为相应的 α -氯代酮（ 2o - 2q ）。带小位阻基团的酮同样适用于该反应（ 2r - 2t ）。苯乙酮会生成二氯代产物（ 2u ），非芳基取代的酮也能够反应，但樟脑不适用于该反应。苯乙醛不能够生成目标产物（ 2x ），肉桂醛则生成氯代烯烃（ 2y ）。

具有不饱和键的烯烃同样能够发生转移氯化。利用溴化氢（质量分数为40%的水溶液）作为催化剂，苄氯作为氯化试剂在DMSO中可以实现烯烃的氯羟基化（图2b）。2-乙烯基萘能够以较好的产率转化为相应的产物（ 4a ）。苯乙烯和苯基取代的苯乙烯的氯羟基化也能很好的进行，生成 4b 和 4c 。带吸电子基的苯乙烯生成产物的产率（ 4e ， 4f ）要低于带给电子基的苯乙烯的产率（ 4d ）。此外，该反应还兼容酰胺（ 4g ）、醇（ 4h ）、酯（ 4i ）这些官能团。对于非末端烯烃，同样能够得到目标产物（ 4j ）。苯丙烯以及吡啶取代的烯烃则不适用于该反应（ 4k ， 4l ）。

（图2. 底物拓展。图片来源： Nat. Chem. ）

为了探究该反应的机理，作者做了一系列对照实验(图3a)。这些实验表明 5a 可能是反应的关键中间体，并且DMSO参与转移氯化反应。此外，为了探究不同烷基溴产生溴化物的过程，作者进行了不同烷基溴的溴化反应的动力学研究。结果表明，一级和二级的烷基溴被转化为相应的醇。三级烷基溴是通过消除反应来脱溴的。对于氯化反应来说，反应物的消耗和产物的生成类似于溴化反应，但是反应速率相对较低。此外，在反应的初期可以观察到溴代物的生成，这进一步说明在转移氯化中，溴代产物是转移氯化反应的中间体。基于以上对照实验和动力学实验结果，作者提出一个可能的反应机理（图3b）。首先，一级或二级的卤代物 6 / 9 和DMSO发生反应，生成硫鎓盐中间体 A ，该中间体经水解产生相应的醇 7 和卤化氢。而三级的卤代物 6 / 9 则通过消除反应生成相应的卤化氢和烯烃。紧接着，在酸性条件下，溴负离子被DMSO氧化成溴正离子。酮 1 发生烯醇异构化后和溴正离子反应，生成溴化产物 5 。最后溴化产物 5 和氯负离子发生卤素交换反应，产生相应的氯化产物，并且再生溴负离子。

（图3. 机理探究。图片来源： Nat. Chem. ）

在探究完机理后，作者将该方案应用于卤代有机污染物的再利用上。作为溴代物，六溴环十二烷（HBCD）同样可以作为转移氯化的催化剂，并以较好的产率得到氯化产物 2 （ 2a ， 2b ， 2s ）。而以HBCD作为溴化试剂，则会生成相应的溴化产物（ 5a - 5c ）。根据机理，溴代物会生成溴正离子，理论上可以用于富电子芳烃的溴化。通过简单的改变HBCD的用量，能够选择性的产生单溴代（ 11a ）和双溴代产物（ 11a’ ）。此外，苯胺和吲哚类化合物也能很好地适用于该反应，并以较好的产率得到目标产物（ 11b ， 11c ）（图4a）。氯化石蜡（CPs）也可以应用于该反应，生成具有高附加值的氯化产物（ 2a ， 2b ）（图4b）。此外，滴滴涕（DDT）也可以很好地作为氯化试剂得到利用（图4c）。含氯高分子氯甲基化聚苯乙烯（CMPS）和PVC能够在DMSO和DMF的混合溶剂中发生转移氯化（图4d，e）。其中，用PVC作为氯化试剂时，即使使用一当量的含氯重复结构单元也可以中等的收率得到转移氯化的产物。

（图4. 卤代有机污染物的利用。图片来源： Nat. Chem. ）

为了进一步证明氯转移策略的应用价值，作者直接使用HBCD和PVC合成了萘普生、布洛芬和非罗考昔这类非甾体抗炎药。在HBCD催化下，以PVC作为氯源，酮 1z 发生转移氯化生成 2z 。然后和新戊二醇反应生成缩酮，再在氯化锌的作用下发生重排反应生成 12a 。 12a 经水解和酸化后即可得到萘普生 13a 。利用相似的反应过程，能以克级规模合成布洛芬 13b ，而且该过程不用分离中间体 12b 。非罗考昔也可以利用 α -氯代酮 2j 作为中间体来合成。首先， 1j 在HBCD和PVC的作用下生成 2j ，然后 2j 在碱性条件下和酸反应，生成酯 14 ，该化合物最终经过缩合反应能够以71%的收率得到非罗考昔 15 （图5）。以上结果表明转移氯化反应在利用卤代有机污染物合成药物方面有着很好的实用性。

（图5. 利用卤代有机污染物合成非甾体抗炎药。图片来源： Nat. Chem. ）

为了探究能否直接从废弃物中回收HOPs，作者还尝试使用含PVC的废弃塑料制品（软管、手套和桌垫）直接作为氯化试剂。这些塑料制品除了包含PVC外，还含有增塑剂，包括邻苯二甲酸二(2-乙基己)酯（DEHP）、对苯二甲酸二异辛酯（DOTP）、邻苯二甲酸二(2-丙基庚)酯（DPHP）。但是，这些增塑剂对反应没有明显的影响。直接使用这些废弃塑料作为氯化试剂，在氯含量小于六当量的情况下依然能够以中等至较好的收率得到氯化产物（69-72%）（图6）。这些结果表明，转移氯化反应能够有效地应用于废弃PVC塑料的回收利用。

（图6. 利用氯转移反应实现废弃PVC塑料的再利用。图片来源： Nat. Chem. ）

综上，陈庆安课题组发展了一种溴化物催化的氯转移反应。该反应不仅可以实现酮的氯化，还可以实现烯烃的氯羟基化。机理研究表明，该反应是通过卤素交换来实现不同分子间氯的转移。在机理的指导下，实现了溴代污染物六溴环十二烷的多样化利用。重要的是，该策略能够实现各种氯代有机污染物的利用，包括 CPs、DDT、CMPS和PVC。利用该反应合成了三种非甾体抗炎药更进一步说明了该反应的实用性。因此该反应在卤代有机污染物的再利用上具有很好的应用前景。该工作以“Repurposing of halogenated organic pollutants via alkyl bromide-catalysed transfer chlorination”为题发表在 Nature Chemistry （DOI: 10.1038/s41557-024-01551-8）。第一作者为中国科学院大连化学物理研究所刘恒副研究员。通讯作者为大连化学物理研究所 陈庆安 研究员。上述研究工作得到了大连市优秀青年科学人才资助项目（2020RJ05）、国家自然科学基金资助项目（22071239）支持。

陈庆安研究员课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员、刘恒副研究员等8位工作人员和18位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。

课题组（http://www.lbcs.dicp.ac.cn/）常年招聘青年研究员、副研、博士后、研究助理、研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。具体待遇和要求请见课题组组页。

陈庆安研究员

大连化物所陈庆安团队Nat. Chem.：溴催化的转移氯化实现卤代有机污染物变废为宝

正文

请到「今天看啥」查看全文