近年，研究人员在探究药物和膳食宏量营养素与肠道微生物组间的相互作用方面上取得了重大进展【1-5】，但我们对微量营养素与微生物组间的相互作用仍知之甚少。已有研究表明，这些膳食来源的小分子化合物也能够影响微生物组组成，进而影响宿主的健康疾病【6】。近日，美国耶鲁大学Andrew L. Goodman团队在Cell杂志上发表了题为Microbial transformation of dietary xenobiotics shapes gut microbiome composition的文章。该研究系统性地分析了肠道微生物与不同类型的膳食异生物质的相互作用，揭示了不同肠道微生物对特定膳食异生物质的毒化或解毒作用，阐释了肠道微生物组在饮食个体化反应中的关键作用。首先，作者利用LC-MS技术，检测了来自29位健康捐赠者的肠道微生物群落对22种代表性膳食异生物质（母体化合物）的代谢能力。22种膳食异生物质属于13种不同类别，存在于常见食物、膳食补充剂和传统药物中。结果显示，肠道微生物群落对不同化合物的代谢能力具有显著的个体差异性：（1）具有糖苷键和酯键的母体化合物通常会被所有或大多数群落分解，而未被修饰的化合物（如白藜芦醇和橙皮素）则仅由特定群落代谢；（2）不同人体群落代谢同一母体化合物会产生不同代谢物；（3）与未被修饰的多酚相比，修饰有甲氧基的多酚被更少的群落代谢。膳食异生物质本身或经微生物代谢转化后可能会具有抗菌特性。因此，为确定膳食异生物质及其微生物代谢物的毒性（本文中指抗菌作用），作者进一步扩大了膳食异生物质种类，系统性地研究了161种化合物（涵盖37个结构类别）对26种肠道微生物生长的影响。结果显示，超过一半的化合物（86/161）对任何测试物种都没有强烈的抑制作用，51个化合物可使至少2种物种的生长降低50%以上，仅有14个化合物对超过一半的测试物种具有抑制作用。这表明在该研究的测试条件（200uM）下，大部分膳食异生物质不具有强烈的抗菌作用，但是不同化合物对不同微生物的抑制作用差异较大。接着，作者探究了膳食异生物质是否能够重塑微生物群落。其将化合物或DSMO（作为对照组）加入到四个不同的微生物群落（三个不同人的肠道微生物群落，一个由38个常见肠菌组成的人工定义群落）后进行厌氧培养，随后进行16S rRNA测序。结果显示在测试140种化合物中，有25种化合物导致至少一个群落重塑，其中10种化合物破坏了4个群落（泛破坏性化合物）。进一步通过与单一物种纯培养的毒性结果比较，作者发现，大多数化合物如果在单一物种纯培养未显示出毒性，那么在群落条件下，该化合物也不会对这一物种的相对丰度产生显著影响。但是也有一些例外，即存在某种相互作用：（1）当某一物种在纯培养时，化合物对其生长没有影响，但在群落模式中会降低该物种的相对丰度，表明存在交叉敏感化作用（cross sensitized）；（2）当某一物种在纯培养时，化合物会明显抑制其生长，但在群落模式中未明显减少其相对丰度，则表明存在交叉保护作用（cross protected）。为阐明上述相互作用背后的机制，作者使用LC-MS测量了化合物与人工定义群落共孵育后的浓度。结果显示，群落结果与单一物种纯培养结果类似的化合物通常不会被群落代谢，然而涉及到交叉敏感化或交叉保护作用的化合物则往往会被群落代谢，剩余的母体化合物不到25%。这表明，膳食异生物质的代谢转化可能与交叉敏感化和交叉保护作用有关。接着，作者探究了肠道微生物群落对膳食异生物质的代谢转化作用以及该过程对膳食异生物质的毒性影响。其选择了94种膳食外来化合物，与上述4个微生物群落共孵育，随后提取小分子物质，并测量小分子物质对7种代表性肠道共生菌生长的抑制作用。结果显示，11/94种化合物有毒，即至少一种代表性肠菌受到抑制，表明可能产生了有毒代谢物。进一步研究表明，在许多膳食异生物质的代谢过程中，可能会先生成具有毒性的中间产物，再被代谢为无毒代谢物。上述结果表明，肠道微生物群落会对膳食异生物质进行不同程度的毒化或解毒。作者猜测，本身无毒的膳食异生物质经微生物代谢后可能会产生有毒代谢物，从而杀灭某些对此敏感的物种，导致交叉敏感化作用。反之，某些代谢作用可以将原本具有毒性的化合物转化为无毒物质，从而对敏感物种产生交叉保护作用。为验证这一猜测，作者选择了3种膳食化合物（白藜芦醇苷、橙皮苷和甜菊苷）进行测试。以白藜芦醇苷为例，其去糖基化后生成白藜芦醇（有毒），随后经还原产生二氢白藜芦醇（无毒）。结果显示，有许多物种能完成第一步去糖基将化反应，但在其研究中仅有2个物种（Eggerthella lenta DSM 2243 和Adlercreutzia equolifaciens DSM 19450）能够实现第二步转化，即将白藜芦醇转化为二氢白藜芦醇。因此缺乏上述2个物种的群落添加白藜芦醇苷后，因白藜芦醇的积累会产生交叉敏感化作用，而存在上述2个物种的群落则会产生交叉保护作用。在橙皮苷和甜菊苷的实验中，作者也证明了会发生类似的过程。上述结果表明，交叉敏感化和交叉保护作用是膳食异生物质重塑微生物群落的主要机制之一。进一步，作者还尝试鉴定了与膳食异生物质毒化和解毒有关的基因和酶。利用RNA-seq，作者发现白藜芦醇能够使E. lenta的26个基因显著上调，其中有2个基因上调超过100倍，分别为Elen_288和Elen_1284。进一步通过CRISPR构建敲除株，表明Elen_288是参与白藜芦醇转化为二氢白藜芦醇过程的关键基因。此外，作者还发现，群落中该基因的丰度与白藜芦醇的代谢率显著相关。上述结果表明，在膳食异生物质重塑群落过程中发挥关键作用的基因，可被用于预测群落对给定化合物的反应。最后，作者测试了膳食异生物质重塑群落的模型是否也适用于哺乳动物肠道环境。通过定植人类肠道菌群的小鼠模型，作者证实了在哺乳动物肠道环境中，微生物代谢作用也可以预测特定异生物质对复杂群落的重塑作用。综上，该研究绘制了肠道微生物组与约150种膳食异生物质间的相互作用，发现特定膳食异生物质经过微生物代谢可以被转化为有毒或无毒的代谢产物，并与其他微生物产生新的相互作用，进而影响群落组成。该研究为理解饮食-微生物相互作用的复杂性以及个性化营养干预提供了新线索，也进一步提示我们在营养饮食干预研究中需要重视肠道微生物组的作用。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.038制版人：十一
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