《细胞》：核糖体也“沦陷”了！癌细胞还能这样逃脱免疫系统追杀

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2024-10-22 08:03

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▎药明康德内容团队编辑

在复杂的免疫系统监视下，癌细胞只有不断演化出能逃避免疫细胞追踪的机制才能存活下来，而一旦肿瘤开始发展，它们往往就已经具备不少免疫逃逸策略。其中最常见的方式之一是操控T细胞的免疫检查点，例如通过高度表达PD-L1来与T细胞表面的PD-1进行结合，降低T细胞的免疫活性，抑制肿瘤杀伤性的免疫效应。针对这一机制的免疫检查点阻断剂（ICB）疗法已被证明可以有效控制肿瘤生长。

除了主动出击，癌细胞还会同时选择隐藏“锋芒”。免疫细胞通常会通过识别细胞表面的抗原呈递来决定是否发起攻击，而癌细胞则选择将这些异常抗原隐藏起来，降低免疫细胞察觉的几率。

图片来源：123RF

最近，来自荷兰癌症研究所的科学家又发现了一种潜在的免疫逃逸机制。他们发现细胞内部的核糖体在遇到抗肿瘤免疫反应时，会主动改变自己的类型，让其拥有更多的一种名为P-Stalk的组分，这种变化会加速特定抗原呈递，响应免疫系统。而癌细胞则可能通过降低P-Stalk水平来抑制这类免疫监视机制，从而防止被清除。相关论文已经发表在《细胞》杂志上。

根据论文介绍，T细胞在执行免疫任务时会分泌大量干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子。而细胞在察觉到周围细胞因子水平异常升高后，会转变成一种警戒状态（alert state），包括提升抗原生成和呈递（APP），增加免疫检查点水平。而作者发现，这些现象也与核糖体离不开关系。

他们在细胞实验中，向细胞的培养环境中添加了干扰素-γ和干扰素-α，这些细胞因子会迅速使得一些核糖体类型发生变化，增加P-Stalk的水平。P-Stalk是一个特殊的核糖体GTP酶相关中心组分，它就像一个从核糖体上伸出的触手，与常规核糖体部分不同，P-Stalk更倾向于翻译与细胞因子反应相关的mRNA，包括翻译一些细胞表面受体分子的跨膜结构域。这一过程实际加速了特定分子呈递到细胞表面，帮助T细胞进行识别，从而增加免疫细胞的杀伤效率。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

作者发现，面对细胞因子时，核糖体朝着P-Stalk类型（PSR）变化的趋势在各类组织、细胞中都是保守的，当PSR减少时，细胞总体的APP水平会随之下降。

此外，不同的细胞因子也对核糖体有着不同的影响，比如干扰素-γ或干扰素-α会使PSR增加，而转化生长因子-β（TGF-β）却会减少PSR，移除核糖体上的P-Stalk。在PSR丢失的情况下，CD8+ T细胞的识别和杀伤作用都会受到抑制。

论文指出，由于P-Stalk的减少会降低免疫细胞的效应功能，癌细胞很可能会选择抑制PSR来实现免疫逃逸。研究的通讯作者William Faller博士解释道，“将核糖体的‘手臂’缩回后，癌细胞表面就没有那么多的抗原了，免疫细胞将更难察觉到它们的存在。”未来，他和同事想继续探索癌细胞是如何做到这一步的，这样或许能带来全新的癌症治疗靶点和策略。

参考资料：

[1] Stalking ribosomes: How cancer cells pull poker faces. Retrieved October 21, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1061850

[2] P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.039

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