二甲双胍神药万万没想到

古墓派·李莫愁说




    

古墓派历尽千年，目睹中原武林血雨腥风；江湖豪杰，儿女情长，不管是武学精要，还是技术与智慧，最后谁也敌不住想活得好活得长。目前21世纪之医学江湖，仍有一些极为重要，甚至老树发新芽的药物，有人称之为新的适应症，有时候也被叫成洋文名Off-label，莫愁亲切的把这些一股脑儿称之为“神药。
几年前，和医学江湖大牛Charles L. Sawyers在湾区喝咖啡时，他就表示对二甲双胍这个药很看好。前一阵子，莫愁还收到了伯克利某同事发过来的paper，关于抗高血压药物syrosingopine能增强二甲双胍的抗癌作用，发表在《Science Advances》上。
在之前的文章里，莫愁也已经向大家介绍了这个神药，最后发现，很多人不停私信莫愁，还是在问应该怎么吃？今天这篇就跟大家讲讲，你该怎么吃。

发现能防癌，意不意外？发现能治癌，开不开心？

二甲双胍有点二，但在降糖药物江湖上还是绝对“一哥”，而且在其他多个方面也表现出了让人惊喜的效果，莫愁觉得未来肯定还有更多惊喜。二甲双胍不仅可单打独斗，还能和其他降糖药物联合作战，并取得“1+1＞2”的协同效应。厉害了，我的胍！莫愁估计，二甲双胍这个王牌老药的地位，在未来的20年，甚至可能50年内都会是独孤求败，独自坐在顶峰上，听冷风不断吹过。
今天莫愁主要给大家谈一下二甲双胍这个神药我们应该怎么每天当饭吃。
当然，前提条件一定是要在考虑合理剂量的情况下，撇开剂量就是耍流氓，水喝多了都能水中毒，饭过量了你也是要吐的。

莫愁先来和大家一起做个选择题：

LEADER和EMPA-REG掀起了2型糖尿病二线药物的讨论，而一线药物二甲双胍本身就有诸多新闻，以下哪项正确？

A.研究表明二甲双胍可改善某些癌症
B.美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准二甲双胍可用于中度肾衰的2型糖尿病患者，从而推翻了之前的指导建议
C.二甲双胍与神经退行性疾病风险降低相关
D.二甲双胍可减轻自闭症患者的体重增加
E.以上所有


根据研究，长期二甲双胍治疗可能与癌症死亡风险降低相关；美国FDA和EMA均放宽了二甲双胍在肾功能损害人群中的应用界限，现已批准可用于大多数轻度和中度肾功能衰竭患者；美国糖尿病协会的一项退伍军人回顾性纵向研究显示，二甲双胍可能会对神经退行性疾病（包括阿尔茨海默氏症和帕金森）产生长期性保护作用；来自加拿大的一项研究表明，二甲双胍可减轻青少年自闭症患者服用抗精神病药物（如利培酮）带来的体重增加问题。所以答案公布，应该选E。

想和李莫愁互动加李莫愁个人微信号：lisearcheeer 或关注＂iShamu＂公众号。有医学或科研合作需求，请告诉莫愁。
药不能乱吃，得按照医学指南来，现在让我们来看一下二甲双胍的专家共识。莫愁觉得，如果你是个外行，你也能看懂，如果你是个内行，你就更看得懂，甚至还能背出来。
跟我来吃，500毫克到2000毫克都可以，详细请看下表

国内内分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行了更新，并制定了《二甲双胍临床应用专家共识（2016版）》。




    
完整版可关注本微信平台，并回复“二甲双胍2016”查阅。

在这个世界上只有一种人永远在睡觉，但不会做梦，那就是死人，我们古墓里到处都是。为了不进古墓，我们人类创造了各种药物，并不断开发出新药。等到我们需要吃二甲双胍时，也许这并不是一个好消息。但是必须得吃的时候，我们就要知道怎么吃，比如说人太胖怎么吃，肾功能不好怎么吃？其实吃起来没那么简单。
二甲双胍在特殊人群的使用

1、心力衰竭是否是二甲双胍的绝对禁忌证？

时间悄悄的来，悄悄的走，挥一挥匕首，不留一个活口，二甲双胍虽然已经很努力，手上的打狗棍却似乎还是挡不下时间小儿的匕首。需要药物治疗的充血性心力衰竭（CHF）是二甲双胍使用的禁忌证。不过回顾性研究显示，二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响。而且多项研究显示，二甲双胍的治疗可能与糖尿病患者心力衰竭和死亡发生风险的减少有关，可能与伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相关。

2016年，ADA糖尿病指南指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者。欧洲版二甲双胍说明书中已删除慢性心力衰竭的禁忌证。（更新点）

2、65岁以上老年患者如何使用二甲双胍？

《2013年IDF老年糖尿病指南》和《中国老年糖尿病诊疗措施专家共识》都推荐二甲双胍为一线首选用药，并没有限制二甲双胍的具体使用年龄。

老年糖尿病患者合理应用二甲双胍可以达到良好的降糖效果，且较少的低血糖风险对老年患者也有一定益处，但需要定期监测肾功能（3-6个月检查1次）。80岁以上患者[eGFR＜45ml/（min·1.73m2）除外]，如掌握好适应证，从小剂量起始，在合理监测条件下，应用二甲双胍仍然可取得良好效果。

因此，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需要定期监测肾功能。老年患者的eGFR 45-59ml/（min·1.73m2）者，应该减少剂量；如eGFR＜45ml/（min·1.73 m2），则不能使用。适合我国CKD患者的eGFR评估公式为：eGFR＝175×Scr-1.234 （mg/dl）×年龄-0.179（女性×0.79）。

3、二甲双胍可否用于儿童和青少年糖尿病患者？

无需以胰岛素作为起始治疗的10 岁及以上T2DM 患儿，糖尿病得到诊断后可给予生活方式干预，不达标者以二甲双胍为起始治疗药物。
孔子曰：药不能乱吃，否则会崩溃。孟子说：孔子说得对。所以二甲双胍可用于10岁及以上的T2DM 的儿童或青少年，且最高剂量不超过2000mg/d，不推荐用于10岁以下的患儿。

4、妊娠糖尿病（GDM）患者能否使用二甲双胍？

虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于GDM患者，但基于目前国内证据缺乏，暂不推荐（V级）。二甲双胍在FDA妊娠期用药分级中为B类药物。

2013年，《糖尿病和妊娠：美国内分泌学会临床实践指南》建议，在妊娠前３个月内医学营养治疗血糖控制不佳，以及拒绝和不适合使用胰岛素和格列本脲的GDM患者可使用二甲双胍治疗。2015年，NICE《妊娠糖尿病及其并发症的管理指南》建议，饮食和运动1-2周血糖未达标的GDM患者，可使用二甲双胍治疗。（更新点）但我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠妇女。







    
5、肝功能不全的T2DM 患者使用二甲双胍应注意哪些问题？

二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。目前，肝功能不全患者使用二甲双胍的临床资料较少。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。

6、肾功能不全的T2DM 患者使用二甲双胍应注意哪些问题？

二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。建议根据患者eGFR水平调整二甲双胍剂量：

①eGFR≥６60ml/（min·1.73m2）无需调整剂量；
②eGFR45～59ml/（min·1.73m2）减量；
③eGFR＜45ml/（min·1.73 m2）禁用（V级）。

2015年，ADA/EASD立场声明，建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM 患者的限制，仅在eGFR＜30ml/（min·1.73m2）患者中禁用。2016年，ADA糖尿病指南指出，已有累积观察性数据显示，二甲双胍用于eGFR在30～45ml/（min·1.73m2）的患者依然安全。同时建议，如果二甲双胍用于这个eGFR 范围内的患者，应减少药物剂量并停止使用治疗恶心、呕吐及脱水的药物。（更新点）

7、患者造影或全身麻醉术前，二甲双胍如何调整？

肾功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用造影剂后应在医生的指导下停用48~72h，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用造影剂及全身麻醉术前48h应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药48~72h，复查肾功能结果正常后可继续用药（V级）。
莫愁有几千个海内外的医生朋友和美国发好文章如行云流水的科学家朋友，并且正在集合伯克利大学和一批美国的科研人员和临床肿瘤科医生小伙伴，除了针对肺癌、乳腺癌、肠癌等高发性肿瘤外，现在还专门针对罕见发病的肿瘤类型，寻找新的诊断和治疗方法，这些肿瘤发病率低，在传统的临床现实和工业现实下，很少有公司和医生针对有专门针对他们开发的诊断和治疗方法，我们与一些美国著名研究机构合作，使用最新出现的技术，看看是否可以在这些罕见肿瘤中得到应用。

希望在中国的医生也积极参与，如果有什么罕见的肿瘤病人，我们全程努力义务工作。如果你有诊疗的需求，有进行科研合作、一起干事、一起吃饭的想法，请扫描下面二维码，填写表格。如果需要医学方面的群，或者愿意互相分享的，也请告诉莫愁。
二甲双胍的安全性

对于二甲双胍的安全性，莫愁坐在一块有6000万年历史的火山岩石上发了一个小时的呆，看了20分钟的资料，下面的内容，也许可以回答一些问题。





    

1、二甲双胍的禁忌证有哪些？(更新点)


①中度（3b级）和严重肾衰竭或肾功能不全[Cr＜45ml/min或eGFR ＜45ml/（min·1.73m2）]；

②可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克；

③严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等；

④已知对盐酸二甲双胍过敏者；

⑤急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒（糖尿病酮症酸中毒需要用胰岛素治疗）；

⑥酗酒者；

⑦接受血管内注射碘化造影剂者，可以暂时停用本品；

⑧维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

2、二甲双胍的常见不良反应有哪些？

常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发生往往见于药物治疗的早期，大多数患者可耐受。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。

小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。



3、二甲双胍的胃肠道反应与剂量有何相关性？如何处理？

古龙兄曾经发出过对人生和命运的终极之问：“天涯远不远？”莫愁觉得，天涯远不远，咱倒不关心，我的胃肠道舒不舒服，才是应该关心的。
二甲双胍引起的胃肠道反应多出现在治疗的早期（绝大多数发生于前10周），多数患者随着治疗时间的延长，可逐渐耐受或症状消失。国内报道二甲双胍的胃肠道反应发生率为15%，且二甲双胍的胃肠道反应与患者的体重、二甲双胍剂量没有明显的相关性。

如果增加二甲双胍剂量后发生严重胃肠道反应，可以降至之前较低的剂量，耐受后可再尝试增大剂量。缓释制剂也可以减少患者的胃肠道症状。

4、二甲双胍对维生素B12的吸收是否有影响？

研究显示，长期服用二甲双胍可引起维生素B12




    
水平的下降，其机制可能是：

①小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长，竞争性抑制维生素B12的吸收；

②维生素B12内因子水平的变化及钴胺素内吞受体的相互作用；

③二甲双胍可以抑制回肠末端维生素B12内因子复合物钙依赖性吸收（这种抑制作用可以通过补充钙剂逆转）。

二甲双胍治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见，如发生应排除维生素B12缺乏。建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12。不建议服用二甲双胍的患者常规监测维生素B12的水平。

5、二甲双胍是否损伤肝肾？

二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12-24h大约可清除90%。（莫愁：这效率，就好像练了易筋经一样）二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，二甲双胍本身对肾脏没有损害。有研究提示，二甲双胍可能具有肾脏保护作用。

二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，在体内也不降解，而是直接作用于肝脏和肌肉，减少肝糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲双胍无肝毒性，肝功能正常者，接受推荐剂量范围内用药，不会造成肝损害。但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。
瑞士巴塞尔大学生物中心的Michael Hall教授领导的一个研究团队报告称，特定的癌细胞对这种药物组合有响应，结果发表在《Science Advances》上。（莫愁把文章网页截图放在下面，感兴趣的可以去看看）。
二甲双胍除了能降低血糖外，还具有抗癌特性。然而，常用的治疗剂量不足以有效地对付癌症。Michael Hall教授领导的研究团队发现了一个意想不到的结果：抗高血压药物昔洛舍平（syrosingopine）能够增强二甲双胍的抗癌作用。
当剂量较高时，治疗糖尿病药物会抑制癌细胞的生长，但同时也会导致副作用。因此，研究人员筛选了超过1000种药物，从中验证它们是否能够加强二甲双胍的抗癌效果，在筛选的过程中他们发现了抗高血压药物昔洛舍平具有这种作用。研究表明，这两种药物的组合对多种癌症的治疗都有效果。
研究的第一作者Don Benjamin说：“在从白血病患者身上采集的样本中，我们发现，几乎所有的癌细胞都被这种药物组合杀灭了，而且所使用的剂量对于正常细胞不会产生毒性，而且这种杀灭效果仅限于癌细胞，健康的血细胞对这种治疗不敏感。”
药物组合切断了癌细胞的能量供应
对于患有恶性肝癌的小鼠模型中，在接受了治疗后，它们的肝肿大情况得以缓解，而且肿瘤结节的数目也减少了，甚至有些小鼠的肿瘤完全消失了。肿瘤细胞中的分子过程表明了这种药物组合的有效性：二甲双胍不但降低血糖水平，还可以阻断线粒体的氧化呼吸链，而抗高血压药物昔洛舍平能够抑制糖的分解。因此，这种药物组合切断了为细胞提供能量的关键过程。由于代谢活动增加和快速生长，癌细胞对能量的需求非常高，这也就使得癌细胞随着能量供应的减少而变得非常脆弱。研究结果表明，这两种已知的药物结合起来对癌细胞增殖造成的影响比单独使用其中一种药物更加显著。（莫愁：这个研究支持了癌症的药物组合疗法的发展。）
6、二甲双胍与乳酸酸中毒有何关系？

目前，尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关，肝、肾功能正常者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。荟萃分析显示，在肾功能正常的患者中使用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险，且二甲双胍发生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖药物高。

古墓科普
乳酸酸中毒(lactic acidosis，LA)是糖尿病患者一种较少见而严重的并发症，一旦发生，病死率高，常高达50%以上。文献报告糖尿病患者常因应用双胍类药物(主要为苯乙双胍，即降糖灵)而诱发LA，近年来随着降糖灵的淘汰，临床LA已相对少见。莫愁：下面是LA发生的一些过程：
葡萄糖在无氧条件下分解成为乳酸，这虽然不是产生能量的主要途径，但是具有重要的病理和生理意义。在正常情况下，糖酵解所产生的丙酮酸，在脂肪、肌肉、脑等组织内大部分三羧酸循环氧化，而少部分在丙酮酸羧化酶(PC)的催化下经草酰乙酸而进入糖原导生，在肝及肾再生成糖。丙酮酸进入三羧酸循环需丙酮酸脱氢酶(PDH)及辅酶(NAD)催化，当糖尿病和饥饿时PDH受抑制，NAD也不足，则丙酮酸还原为乳酸增多加之ATP不足，丙酮酸羧化酶(PC)催化受限，故糖原异生也减少，则丙酮酸转化为乳酸，以致血乳酸浓度急剧上升。


因为二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，所以有肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，有可能会增加乳酸酸中毒风险。建议肾功能受损［eGFR ＜45ml/（min·1.73m2）］和低氧血症患者应避免使用二甲双胍。

7、二甲双胍与哪些非降糖药物的相互作用值得关注？
你我皆凡人，永远会被人情世故包裹，父母师长亲友君臣，江湖庙堂家族草莽，二甲双胍作为一个药也一样。即使二甲双胍有着非常多的效果，但是关于它与非降糖药物的各种关系，各位侠客们也都要一一面对：

①使用这些药物，建议密切监测血糖并调整二甲双胍和/或相互作用的药物剂量：

使用氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物，会影响肾功能或二甲双胍分布。

②使用这些药物，需密切监测血糖：

同时服用噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物。

而在这些药物停用后，要密切注意低血糖的发生；合并服用氯磺丙脲的患者在换用二甲双胍的最初两周要密切监测血糖，氯磺丙脲在体内有较长滞留，易发生低血糖。

④二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向。

⑤树脂类药物：如苏合香、血竭、乳香等与二甲双胍合用会减少其吸收。

二甲双胍对心血管系统的影响

1、二甲双胍是否具有心血管保护作用？

江湖武林中的侠客永远在赶路，却不知道要去何方。你不知道他们的故乡，不知道他们的初恋。