Sci Adv | 阿尔茨海默病患者大脑转录图谱揭示非编码RNA与转录后修饰在发病过程中的关键作用

阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统的退行性病变，其标志性神经病理学改变是细胞外β-淀粉样物质沉积和神经原纤维缠结积累。AD的遗传病因至今仍不明确，且存在较大异质性。 非编码RNA（ncRNA）和转录后修饰（PTM）（选择性多聚腺苷酸化（APA）和A-to-I RNA编辑）过程对于大脑的正常运作和发育至关重要，包括长非编码RNA（lncRNA）、增强子RNA（eRNA）。

近期研究表明，这些分子和过程在癌症、精神障碍和AD等神经退行性疾病中广泛失调，其相应变化可能与疾病发展和对特定脑区的损害有关，这为理解AD的分子机制提供了线索。目前，ncRNA和PTM在AD中的全面作用和及其相关调控机制仍需进一步研究。

研究团队对MSBB队列前额叶皮层、颞上回、海马旁回和额下回等4个脑区，Mayo队列颞叶皮层和小脑等两个脑区的样本进行分析；收集相关RNA-seq数据，并计算了两种ncRNA和两种PTM事件在AD图谱和6个脑区中的分布情况。 最终确定了33,321个lncRNA、92,897eRNA、53,763个APA事件和900,221个A-to-I编辑位点 。

为探索不同AD阶段的ncRNA和PTM事件的差异模式，将上述转录事件与4个AD特征（临床痴呆、神经炎斑块评分等）进行比较， 鉴定出25,351个与AD相关的ncRNA/PTM，包括1,462个lncRNA、1,930个eRNA、556个APA事件和21,403个A-to-I编辑事件 ；并发现 132,750个ncRNAs/PTMs与蛋白编码基因显著相关 。

研究团队对6个脑区的lncRNA表达进行量化分析，并识别了与AD发病机制相关的差异表达lncRNA（DE lncRNA）。结果显示，在MSBB和Mayo队列中分别确定了933个、658个DE lncRNA；其中 海马旁回和额下回区域DE lnRNA最多 。基因富集分析显示， DE lncRNA主要富集于与人类疾病、代谢、翻译和机体系统相关的通路中，并在某些功能模块中表现出脑区域特异性富集 。

研究团队还在多个脑区分析了AD和对照样本存在显著变化的lncRNA。结果显示， LINC02552和LINC02458在所有AD样本的大脑皮层区域表达水平均显著降低，并均与神经系统功能、神经退行性疾病和免疫相关通路呈显著正相关 ，提示其可能在AD发病机制中发挥潜在作用。

研究团队对AD患者大脑中eRNA的表达模式进行 表征 。在MSBB队列中，共鉴定出25,375个可检测的eRNA， 超60% eRNA在不同脑区中共享，约9%在1个脑区中特异性表达 ；在Mayo队列中，共鉴定出4,914个eRNA， CBE中特异性表达的eRNA多于TCX 。此外，研究团队还计算了不同脑区差异表达的eRNA（DE eRNA），并发现 eRNA在AD脑中调控大量蛋白质编码基因，两队列中分别有85.3%、62.3%蛋白编码基因在至少一个脑区受到eRNA的调控 。

功能富集分析显示，DE eRNA与多个功能通路相关，包括与AD风险相关的通路，如γ-氨基丁酸门控氯离子通道活性、谷氨酸能突触等。 进一步分析与AD特征相关的DE eRNA，发现23个DE eRNA在MSBB和Mayo列中显示出一致的表达变化 。如ENSR00000011444和ENSR00000133987，其可能通过调节特定基因（如CHI3L2和MAVS）参与AD的发病机制。上述结果揭示， eRNA通过调节AD相关基因在AD过程中发挥作用。

研究团队系统分析了AD大脑样本中APA的整体分布情况，以及每个脑区与AD特征相关的APA变化。两研究队列分别发现了302例和257例显著改变的APA事件， 其主要发生在海马旁回（BM36）和额下回（BM44）区域 。 功能富集分析显示， 具有APA改变的基因在多个与AD病理相关通路中富集 ，包括神经元间突触和中性粒细胞介导的免疫 。 值得注意的是， 特定APA事件与AD相关基因（VDAC2、SNCA和UBE2L3等）的功能有关 ，这些基因在AD不同阶段表现出 特定 的 APA和基因表达模式。

对于A-to-I编辑事件，研究团队发现 每个样本的RNA编辑位点数量与read覆盖率显著相关，多数RNA编辑位点位于Alu序列和内含子区域 ；进一步研究显示， 差异编辑位点多数在海马旁回中被检测到，其显著富集于内含子、非重复和非 Alu 重复区域 。此外， 具有差异编辑位点的基因富集在神经元通路中 。

基于上述研究结果，研究团队开发了一个名为ADatlas的数据门户网站（ https://hanlaboratory.com/AD_atlas/ ）， 包含四个主要模块：lncRNA、eRNA、APA和A-to-I编辑，用户可以查询不同脑区和样本中lncRNA和eRNA的表达水平、APA事件的PDUI以及A-to-I RNA编辑时间的编辑水平 。ADatlas还提供AD特征之间ncRNA和PTM事件的显著差异信息，并允许用户搜索与AD相关的转录组特征及其潜在功能。

总之， 该研究揭示了ncRNA和PTMs在AD中的关键作用。 研究团队表示：“未来，我们将整合更多数据集来表征ncRNA和PTM，同时发布更多大规模的AD队列。这将有利于科研人员研究ncRNA和PTM在AD中的功能和机制。”

Chengxuan Chen, Zhao Zhang, Yuan Liu.et al. Comprehensive characterization of the transcriptional landscape in Alzheimer’s disease (AD) brains. Science Advances. 2025(1)3, Vol 11, Issue 1. DOI: 10.1126/sciadv.adn1927

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