Trop2 ADC不良反应的识别和处置

大叔快评 · 公众号 · · 2025-01-14 20:52

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抗体药物偶联物（ ADC ）是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，将单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向的方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。 ADC 发挥抗肿瘤活性的主要途径有两种：一是特异性 mAB 与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性通路诱导细胞凋亡；二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡，即在异质性肿瘤中，除直接杀伤靶抗原阳性细胞外，还可杀伤临近抗原阴性或低表达的肿瘤细胞。

Trop2 可在乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种肿瘤细胞中高表达，具有调节细胞生长、转化和增殖等功能。三种已上市 Trop2 ADC 见表 1 。

抗体药物偶联物的不良反应主要由以下因素决定：（ 1 ）连接子的稳定性；（ 2 ）有效载荷的毒性特性及其释放机制；（ 3 ）靶点在健康组织中的表达水平；（ 4 ） DAR 值和均一性；（ 5 ）药代动力学特性和剂量方案。

Trop2 ADC 治疗乳腺癌的主要不良反应见表 2 ，三种药物的不良反应存在一些差异：（ 1 ）戈沙妥珠单抗和芦康沙妥珠单抗的骨髓毒性相当，而显著高于德达博妥单抗；（ 2 ）戈沙妥珠单抗的输液反应和腹泻比芦康沙妥珠单抗和德达博妥单抗严重；（ 3 ）芦康沙妥珠单抗和德达博妥单抗的口腔黏膜毒性相当，而显著高于戈沙妥珠单抗；（ 4 ）眼毒性和 ILD/ 肺炎是德达博妥单抗特有的不良反应。

※ 口腔黏膜炎

建议每天使用软毛牙刷刷牙和牙线清洁，使用惰性无酒精漱口水含漱。避免饮酒（包括含酒精的饮料和漱口水）和吸食烟草，避免可能导致黏膜损伤的粗糙和酸性食物。一旦患者出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水，必要时添加局部麻醉药物。根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。对于口腔疼痛≥ 3 级的口腔黏膜炎患者，建议提供充分的疼痛管理。如果患者出现 2 级持续性或 3 级及以上口腔黏膜炎，可采取暂停给药、降低剂量或永久停药的措施。

※ 输液相关反应 / 超敏反应

对于芦康沙妥珠单抗的前 4 次给药，预处理应包括苯海拉明 40 mg （或其他等效剂量的抗组胺 H1 受体阻滞剂）、对乙酰氨基酚（速释） 0.5g 或（缓释） 0.65 g （或其他等效剂量的非甾体类解热镇痛药）、地塞米松 10mg 静脉给药和抗组胺 H2 受体阻滞剂（例如法莫替丁 20 mg 或等效剂量的其他可及药物）。如果前 4 次给药未发生输液相关反应 / 超敏反应，从第 5 次给药开始（包括第 5 次），预处理应包括苯海拉明 40mg （或其他等效剂量的抗组胺 H1 受体阻滞剂）和对乙酰氨基酚（速释） 0.5 g 或（缓释） 0.65 g （或其他等效剂量的非甾体类解热镇痛药），皮质类固醇的预防用药将由医生酌情决定，对于经医生评估为风险较高的患者（如对其他药物有超敏反应史或前期出现提示过敏的症状），建议增加抗组胺 H2 受体阻滞剂（例如法莫替丁 20 mg 或等效剂量的其他可及药物）作为预防用药，以及酌情决定给予更高剂量的地塞米松（ > 推荐剂量 10mg ）。静脉或肌肉给药的预防用药应在芦康沙妥珠单抗用药前 30-60 分钟给予，口服给药的预防用药应在芦康沙妥珠单抗用药前 60 分钟左右给予。

在配备有复苏仪器设备和急救药物的情况下，芦康沙妥珠单抗每次输注过程中及输注结束后至少 90 分钟（前 4 次用药） /60 分钟（后续用药），须密切监测患者的输液相关反应（如发热和 / 或寒颤、潮红和 / 或瘙痒、心率和血压变化、呼吸困难或胸部不适、皮疹等）和重度超敏反应（如荨麻疹、血管性水肿、哮喘、低血压、心动过速等）的症状和体征。如果患者在给药期间出现重度超敏反应（包括速发严重过敏反应）的症状或体征，应立即给予肾上腺素，并给予皮质类固醇、抗过敏剂、支气管扩张剂、吸氧等治疗。

戈沙妥珠单抗和德达博妥单抗可参考此预防和处置方法。

※腹泻

对于使用戈沙妥珠单抗的患者，应充分了解其治疗前的排便基线情况。对于任意级别的早发性腹泻（输注期间或 30 分钟内发生），如无禁忌证，可给予阿托品治疗，并于下个治疗周期预防性用药，同时可继续戈沙妥珠单抗用药。对于≤２级的迟发性腹泻（输注 24 小时后发生），应评估感染原因，如果结果为阴性，立即开始洛哌丁胺治疗，腹泻消退 12 小时后停用洛哌丁胺。对于≥３级或高剂量止泻药应用（每 2 小时口服洛哌丁胺４ mg ＋２ mg ） 24 小时后未能控制的严重早发性及迟发性腹泻患者，应对其粪便艰难梭菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌等细菌毒素或轮状病毒等进行常规筛查，并建议每天给予３次奥曲肽 100 ～ 150 μｇ皮下注射，静脉输注液体及电解质，考虑住院监控；同时暂停戈沙妥珠单抗治疗直至恢复至≤ 1 级，后续治疗应适当减量。若出现黑便或血便、脱水症状（如头晕或昏厥）、恶心导致无法口服液体，建议患者立即就医，并尽量联合多学科医师会诊。此外，应重视患者发热性中性粒细胞减少症与腹泻同时发生，此类患者应适当调整用药剂量或停止用药，及时应用抗生素，必要时应联合多学科医师会诊。

※中性粒细胞减少症

治疗过程中，应定期监测血常规，通过中性粒细胞数量调整治疗方案。药物治疗开始前，对于发热性中性粒细胞减少症中高危风险且合并其他危险因素的患者，可给予粒细胞集落刺激因子（ G-CSF ）预防。若药物治疗后使用 G-CSF ，需间隔 24 ～ 48 小时； G-CSF 用药后开始下一周期药物治疗至少间隔 48 小时。第 1 天和第 8 天用药的患者，期间不推荐使用 G-CSF 。中性粒细胞绝对计数＜ 100 个 /mm ³ 预期将持续１周以上时，可给予预防性的抗感染治疗。体温＞ 38 ℃时，获取血培养后、任何其他检查完成前立即开始经验性广谱抗生素治疗（一般要求在就诊的 1 小时内）。

※ 间质性肺疾病 / 肺炎

间质性肺疾病（ ILD ） / 肺炎可发生在化疗、免疫治疗、 TKIs 靶向治疗和 ADC 药物治疗过程中，与多种危险因素有关，如吸烟史、既往 ILD 史、 PS ≥ 2 分、晚期癌症和既往肺疾病史；其他潜在危险因素则包括高龄、男性、亚裔和既往胸腔放疗或化疗史。 ILD/ 肺炎在 NSCLC 患者中的发生率更高，可能与其先前存在的肺部原发灶和既往吸烟史有关。

患者在出现咳嗽、呼吸困难、发烧和（或）任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有 ILD 的症状、体征和影像学改变，及时发现 ILD 的证据，可疑 ILD 患者请呼吸科会诊。需注意的是，1级ILD事件几乎无不适症状，通常在胸部CT中观察到影像学改变。抗体药物偶联物所致

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