艾瑞昔布的合成
武乖利，边 林
(江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏连云港 222047)
摘要：
本研究提供了一条经济、绿色、适合工业化生产的工艺路线合成1.1类非甾体抗炎镇痛药艾瑞昔布(1)。以2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环氧乙烷(2)为起始原料，经加成开环生成N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺(3)；3与4-甲基苯乙酸在缩合剂羰基二咪唑作用下经酸胺缩合生成N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-甲基苯乙酰胺(4)，操作简便，收率98％；4经Jone's试剂氧化后，在碳酸钾/乙醇/水体系中(替换文献的叔丁醇钾/叔丁醇体系)环合得1，反应时间从8h缩短至2h，收率从61％提高至78％，同时简化了后处理，改善了产品外观。总收率38.5％(以2计)，较文献提高了12％。
艾瑞昔布(imrecoxib，1)，化学名为N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢-1H-2-吡咯酮，是江苏恒瑞医药公司研发的1.1类非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)，用于缓解骨关节炎的疼痛症状，适用于男性以及非育龄期且无生育要求的妇女，2011 年经CFDA批准上市，商品名“恒扬”。1是一种高度选择性环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂，主要通过抑制COX-2从而抑制炎性前列腺素的产生，其抗炎镇痛作用良好，不良反应较少。
1的合成路线主要有2条。
①以2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环氧乙烷(2)为起始原料，经正丙胺亲核开环得N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺(3)，再与对甲基苯乙酰氯发生酰化反应，生成N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-甲基苯乙酰胺(4)，4经氧化得N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-甲基苯乙酰胺(5)，再经环合得1，总收率26.1％ (以2计)。该法化合物4和1均需先采用柱色谱纯化，再经重结晶得成品，操作复杂、成本高，不适宜放大生产。
②4-甲磺酰基苯乙酮经溴代生成α-溴代-4-甲磺酰基苯乙酮，再与4-甲基苯乙酸在碱性条件下缩合并环合生成4-(4-甲磺酰基苯基) -3-(4-甲基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮，再与正丙胺的乙酸盐经胺酯交换制得1，总收率30.5％ (以4-甲磺酰基苯乙酮计)。该法制备1时，需高温(160℃，8h)
或使用高沸点的溶剂(如乙酸、磷酸)，对设备要求较高，同时高温反应也不利于终产物的质量保证。
本研究对路线①进行了工艺改进(图1)。制备4时，文献使用酰氯，不仅收率较低(85％)，且酰氯的制备过程对环境不友好。本研究采用4-甲基苯乙酸和N,N'-羰基二咪唑(CDI)与3进行缩合，收率从85％提高至98％，且无需柱色谱纯化。制备1时，文献以无水叔丁醇作溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，所得1粗品色泽较深，产品外观欠佳；本研究以乙醇/水为溶剂，以碳酸钾为催化剂，反应时间从8h减至2h，反应后加水稀释即得1粗品，再用乙醇精制，所得终产品纯度>99.0％，收率也由文献的61％提高至78％。优化后的路线避免使用柱色谱纯化，操作简便，总收率由文献的26.1％提高至38.5％ (以2计)，是一条经济、绿色且适合工业化生产的路线。
实验部分
【2】2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环氧乙烷
【3】N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺
【4】N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4-甲磺酰基苯基)]-乙基-4-甲基苯乙酰胺
【5】N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]-乙基-4-甲基苯乙酰胺
【1】艾瑞昔布
作者简介：武乖利(1979—)，女，博士，高级化工工程师，主要从 事药品研发与申报。
Tel：0518-81221089
E-mail：[email protected]
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