王理伟教授：肝癌内科治疗进展

医脉通肿瘤科 · 公众号 · · 2021-03-12 18:12

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由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会与东方肿瘤中心（ECCO）共同主办的“肝癌多学科治疗进展”大会于2021年3月3日在线上顺利举行。 会议期间，上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授分享了肝癌内科治疗进展。

肝癌的诊疗现状

肝癌流行病学

2020年WHO最新预测数据显示，2020年全球肝癌新发病例（90.57万）在所有恶性肿瘤中居第6位，新增死亡病例（83.02万）居第3位。2020年中国肝癌新发病例（41万）在所有恶性肿瘤中居第5位，新增死亡病例（39.11万）居第2位。

系统性化疗较局限

2011年之前的研究显示，肝细胞癌（HCC）患者几乎不能从化疗中取得生存获益。 直到2011年，由中国学者领衔的研究开启了肝癌化疗新时代 。EACH研究显示， FOLFOX4方案 能为亚洲人群带来生存获益。

肝癌药物治疗沿革

在肿瘤发生病因和发病机制没有完全得到诠释之前， 多学科综合治疗是改善患者生存和提高患者生活质量最有效的手段之一 。2007年，索拉非尼开启了肝癌靶向治疗新时代。对于肝癌的一线治疗，目前有6项关于靶向或免疫治疗的重要研究进展。未来，在抗血管生成药物治疗领域，“精准”靶向肿瘤微环境可能是重要的发展方向。2017年，研究者开始探索靶向或免疫治疗药物在肝癌二线治疗的应用，瑞戈非尼首先获得肝癌二线治疗的适应证。

2020年版CSCO指南：晚期HCC治疗策略

晚期HCC一线治疗策略

晚期HCC二线治疗策略

2020年肝癌内科治疗进展

一线治疗

靶向治疗

2020 ASCO大会期间，由秦叔逵教授、毕锋教授共同牵头的 II/III期ZGDH3研究 公布结果，该研究旨在评估多纳非尼对比索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的疗效和安全性。研究共纳入668例中国晚期HCC患者，多纳非尼和索拉非尼的中位总生存期（OS）分别为12.1个月和10.3个月（HR=0.83，P=0.0363）。两组患者的中位无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）无显著差异。

靶向联合免疫治疗

IMbrave150研究

基于IMbrave150研究结果，2020年10月，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）批准阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除HCC患者的一线治疗。 至此，不可切除HCC领域首个一线免疫联合治疗方案诞生 。2020年6月，IMbrave150研究结果发表于 the Lancet Oncology 。

2021年ASCO GI公布的最新数据显示，中位随访15.6个月时，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可明显延长患者OS和PFS，两组的中位OS分别为19.2个月和13.4个月（HR=0.66，P=0.0009），中位PFS分别为6.9个月和4.3个月（HR=0.65，P=0.0001）。亚组分析显示，中国人群中，联合治疗组的中位OS长达24个月，索拉非尼组为11.4个月（HR=0.53）， 免疫联合治疗使中国患者死亡风险下降47% 。

KEYNOTE-524研究

2020年ASCO大会期间， Ib期KEYNOTE-524研究 公布结果，该研究旨在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌患者的疗效和安全性。结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗的中位OS达到22个月，中位PFS为9.3个月， 令人惊喜的是，ORR高达46%。目前正在开展该联合方案的III期临床研究（LEAP 002）。

RESCUE研究

2020年ESMO大会期间，RESCUE研究惊艳亮相。2020年10月，该研究全文发表于 Clinical Cancer Research 杂志。RESCUE是一项在中国25个中心开展的非随机、开放标签II期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼用于晚期肝癌一线和二线治疗的疗效和安全性。分别有70例和120例患者入组一线治疗和二线治疗队列。

结果显示，由独立审查委员会（IRC）评估的一线和二线治疗队列的ORR分别为34.3%和22.5%，两队列的中位缓解持续时间（DOR）分别为14.8个月和未达到。基于此，该联合治疗方案以2B类证据被2020版CSCO指南纳入一线治疗III级专家推荐和二线治疗II级专家推荐（针对既往使用过奥沙利铂为主的方案者），卡瑞利珠单抗+阿帕替尼丰富了晚期肝癌患者的一线、二线治疗选择。

二线治疗

靶向治疗

2020年ASCO大会期间，一项关于 阿帕替尼 对比安慰剂在中国晚期肝癌患者 二线治疗 中的III期研究公布。结果显示，阿帕替尼的疗效明显优于安慰剂，两组的中位OS分别为8.7个月和6.8个月（HR=0.785，P=0.0476），中位PFS分别为4.5个月和1.9 个月（HR=0.471，P˂0.0001），两组的 ORR分别为10.7%和1.5% 。阿帕替尼可显著延长一线治疗进展后患者的OS和PFS，且耐受性良好，安全性可控。

免疫治疗

由秦叔逵教授、任正刚教授牵头的一项II期研究于2020年2月发表于 The Lancet Oncology 杂志。该研究旨在评估 卡瑞利珠单抗 用于中国晚期肝癌二线治疗的有效性和安全性，共纳入220例一线治疗失败的中国肝癌患者。结果显示，卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌安全有效，所有患者的ORR为14.7%，12个月OS率为55.9%，中位OS为13.8个月。 基于此，2020年3月，卡瑞利珠单抗获NMPA批准用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC患者 。

肝癌精准治疗探索

目前肝癌分子靶向治疗药物涉及多个肝细胞癌发病机制的信号通路，主要包括EGR/EGFR、VEGR/VEGFR、PDGF/PDGFR等。

主要包括四方面内容 ：基于分子病理分型的肝癌精准靶向免疫治疗；充分利用临床前研究/临床研究，开展高效的药物靶点验证；利用AFP、PD-L1等生物标志物筛选潜在获益人群；联合免疫治疗，提高肿瘤相关抗原表达，增强免疫治疗效果。

总结

肝癌内科治疗进展

靶向联合免疫治疗发力，开启免疫治疗时代

关注中国人群肝癌特征

扩展二线方案选择，延长患者生存

肝癌精准治疗探索不息

完善分子病理分型，提高新靶点、多靶点药物验证效率，筛选生物标志物

细胞治疗安全性初步验证，进一步疗效验证

关注免疫微环境，探索联合方案减少免疫抑制策略