上海交通大学陈善双/吴皓合作最新Nature子刊

iNature · 公众号 · · 2025-01-07 10:41

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Vangl是一种平面细胞极性（PCP）核心蛋白，对组织形态发生、发育和集体细胞行为很重要。

2025年1月3日，上海交通大学陈善双及吴皓共同通讯在 Nature communications 上在线发表题为 “ Cryo-EM structure and oligomerization of the human planar cell polarity core protein Vangl1 ” 的研究论文， 根据散发和家族病例的人类队列研究，Vangl突变与发育缺陷有关，包括神经管缺陷（NTD）。

Vangl介导的PCP信号传导或Vangl相关人类先天性疾病的复杂机制因缺乏Vangl的分子特征而受到阻碍。在这里，研究展示了生化和结构证据表明，人Vangl1 作为三聚体的二聚体寡聚化，并且三聚体的二聚化在体外促进与 PCP 效应子 Prickle1 （Pk1）的结合。人类疾病相关点突变的定位提示了潜在的病理机制，并为未来研究脂质结合、中央前庭和Vangl寡聚化的重要性铺平了道路，从而为深入了解PCP信号通路的分子机制提供了思路。

平面细胞极性（PCP）信号通路负责沿组织平面建立对齐的组织和细胞极性 ，如在上皮细胞中观察到的那样，包括但不限于果蝇的翅膀和哺乳动物耳蜗中的听觉毛细胞。从果蝇到哺乳动物，PCP 通路在进化上是保守的，它依赖于一组称为核心蛋白的蛋白质，这些蛋白质差异定位于细胞的近端和远端膜。PCP核心蛋白最初是通过广泛的遗传研究在果蝇中发现的，这导致了随后脊椎动物直系同源物的发现。

近端复合体由跨膜蛋白Van Gogh-like (Vangl)和celsr组成，后者可聚集细胞质效应蛋白Prickle (Pk)，远端复合体由Celsr和Frizzled (Fzd)组成，Fzd与另一细胞质效应蛋白Dishevelled (Dvl)结合，并由于Pk和dv17之间的拮抗作用，导致沿极化向量的细胞内梯度。重要的是，PCP 核心蛋白的极化定位允许在相邻细胞之间形成不对称复合物，以在细胞间传递极性信息，从而允许细胞极性的长距离传播。

在 PCP 核心蛋白的膜包埋成员中，Vangl 的独特之处在于它是一种四次跨膜蛋白 ，基于同源的结构信息很少，而 Celsr 和 Fzd 属于G蛋白偶联受体超家族。哺乳动物 Vangl 在 PCP 信号转导中的关键作用首先在小鼠耳蜗中得到证实，这是一种广泛用于 PCP 通路遗传研究的经典模型系统。Vangl 的基因消融或突变导致听毛细胞定向错误，导致耳聋。此外，Vangl 的缺失与多种发育过程的缺陷有关。

图1 Vangl 六聚体的示意图模型和 PCP 核心复合物的推定组装 （图源自 Nature communications ）

此外，Vangl 旁系同源物 Vangl1 或 Vangl2 中的人类突变与称为神经管缺陷（NTD）的严重先天性畸形有关，死亡率高，可能是由于神经形成过程中 PCP 信号异常。其中一些突变体已被引入动物模型，例如果蝇和斑马鱼，它们在不同程度上导致 PCP 信号传导受损，表明它们的因果关系。Vangl2 （D255E、R259L 或 I268N）中的单点突变足以在杂合子小鼠中引起 NTD，尽管在较小程度上被描述为“looptail”，显示出它们的半显性阴性特性。 然而，仍然需要更多的分子细节来更好地了解致病Vangl突变如何影响PCP信号传导，从而成为人类和小鼠模型中疾病和发育缺陷的基础。

PCP 信号传导也需要Vangl的极化定位和严格的丰度控制。前者受不同位点磷酸化的调节和网格蛋白接头蛋白复合物1（AP-1）依赖性排序，而后者依赖于泛素化和随后的内质网相关降解（ERAD）。尽管对排序和 ERAD 很重要的 Vangl 图案已被确定为“YYxxF”和 VCP/p97 相互作用基序（VIM），它们的识别机制尚不清楚。总的来说，Vangl 已被证明与包括 Fzd、Celsr、Pk在内的广泛合作伙伴直接互动，但它如何作为介导 PCP 信号转导的中心支架仍然难以捉摸，这主要是由于缺乏结构特征。

在这项研究中，阐明了Vangl1作为三聚体的二聚体的寡聚化和原子结构。 Vangl1的冷冻电镜结构不仅揭示了与任何现有结构均不同源的独特折叠同源，而且还允许绘制疾病相关突变的图谱，从而为关键残基的取代如何影响蛋白质折叠或功能提供了结构解释。其他生化数据显示，胞质效应子Pk1的结合可稳定Vangl1六聚体 。综上所述，研究工作提供了对 PCP 核心蛋白Vangl的结构见解，并建立了一个框架，以促进未来对 Vangl 依赖性 PCP 信号通路的机制研究。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55397-2

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