【高分综述 041】耐药药物偶联物在肺癌和乳腺癌中的应用：当前证据与未来方向——来自ETOP IBCSG合作基金会的立场声明

• 自2000年代初首个抗体药物偶联物（ADC）获批以来，其发展显著加速，目前已有14种ADC获得批准，超过100种正在临床开发中。

• ADC通过单克隆抗体（mAb）携带细胞毒药物（载荷）并利用连接子将其附着在抗体上，旨在通过mAb的选择性将高剂量的强效抗癌药物直接送达癌细胞。

• ADC的成功依赖于多个关键因素，包括mAb的选择、连接子的稳定性等。ADC在不同癌症中的应用仍面临挑战。

ADC在胸部恶性肿瘤中的应用

当前情况：

尽管肺癌治疗已经随着靶向疗法和免疫疗法的引入取得了重大进展，但抗药性的出现仍然是一个主要的挑战。然而，这一挑战也为引入新型治疗手段如ADC提供了机会。目前，针对非小细胞肺癌（NSCLC）的主要ADC靶点包括HER2、HER3、TROP2和MET。

• Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)： 这是目前唯一获批用于肺癌的ADC，适用于HER2突变的不可切除或转移性NSCLC患者。其在Destiny-Lung01试验中展示了55%的总缓解率（ORR），但也伴随26%的药物相关间质性肺病（ILD）发生率。后续Destiny-Lung02试验显示，通过降低剂量，T-DXd可以在保持疗效的同时降低毒性（49%的ORR和12.9%的药物相关ILD发生率）。

• Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)： 这是另一个在临床试验中显示出积极疗效的ADC，尤其是在EGFR突变的晚期NSCLC患者中。其在一项I期试验中展示了39%的ORR，后续II期试验HERTHENA-Lung01也显示了29.8%的ORR。

• Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) 和 Sacituzumab Govitecan (SG)： 这些TROP2靶向的ADC目前处于III期临床试验阶段。TROPION-Lung01试验显示，Dato-DXd相比多西他赛在先前治疗失败的晚期NSCLC患者中具有更高的ORR（26.4% vs. 12.8%）和无进展生存期（PFS）（4.4 vs. 3.7个月），但也伴随更高的药物相关ILD发生率。

整合到当前的标准治疗中：

• 对于具有特定基因改变的NSCLC患者，ADC可能成为有效的治疗选择。例如，T-DXd可能会在未来成为HER2突变mNSCLC患者的一线治疗选择，特别是如果在Destiny-Lung04试验中能显示其在一线治疗中的有效性。对于HER3-DXd，其疗效并不与HER3表达水平相关，但在EGFR TKI耐药的患者中展示了较好的疗效，目前正在进行的HERTHENA-Lung02 III期试验正在评估其相较于标准铂类化疗的优势。

• 对于抗TROP2的ADC，如Dato-DXd和SG，其在具有多种可操作基因改变（AGA）的患者中显示了较高的疗效，这些数据支持了将TROP2作为EGFR耐药患者的潜在治疗靶点。Dato-DXd与Pembrolizumab或铂类化疗的联合治疗在I期试验中展示了显著的疗效（ORR：60%），目前正在进一步的III期试验中进行验证。

• 尽管目前在晚期临床试验中，有些ADC未能显示出替代当前标准二线化疗（如多西他赛）的显著优势，例如SG的EVOKE-1试验和Tusamitamab Ravtansine的CARMEN-LC03试验未能达到主要终点，但这些研究为未来的ADC开发提供了宝贵的经验和数据。

• 在小细胞肺癌（SCLC）中，靶向B7-H3的Ifinatamab Deruxtecan在一项I/II期试验中展示了52.4%的ORR，另一款B7-H3靶向的ADC，HS20093，也在剂量递增试验中展示了良好的疗效（ORR：35%）。

ADC在乳腺癌中的应用

当前情况：

ADC在乳腺癌（BC）中的应用已较为广泛，尤其是在HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）中。

• Trastuzumab Emtansine (T-DM1)： 作为辅助治疗已被EMA和FDA批准用于早期HER2阳性乳腺癌（EBC）有残留侵袭性疾病的患者。KATHERINE III期试验的结果支持了这一批准。

• Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)： 在转移性HER2阳性乳腺癌（MBC）中表现出优越的疗效。Destiny-Breast03 III期试验显示，T-DXd在二线治疗中的PFS为28.8个月，显著优于T-DM1的6.8个月。此外，T-DXd还被证明在HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）的MBC患者中也具有疗效，Destiny-Breast04 III期试验显示其PFS为9.9个月，优于标准治疗的5.1个月。

• Sacituzumab Govitecan (SG)： 已被批准用于经治的转移性TNBC（mTNBC）和HR+/HER2- MBC。ASCENT III期试验显示，SG在mTNBC患者中的OS为12.1个月，而标准治疗为6.7个月。TROPiCS-02 III期试验显示，SG在HR+/HER2- MBC患者中的PFS为5.5个月，显著优于标准治疗的4.0个月。

整合到当前的标准治疗中：

• 尽管ADC在乳腺癌治疗中已经取得了一定进展，仍有许多问题需要解决以优化其使用，包括治疗顺序、再挑战的潜力、与其他疗法的联合使用等。未来的临床试验应继续探索这些问题，并提供更明确的治疗策略。

• 在转移性乳腺癌中，T-DXd已经成为HER2阳性患者的二线/三线治疗选择，并正在进行评估其作为一线治疗的潜力。Destiny-Breast09试验正在评估其在一线治疗中的效果，而Destiny-Breast12试验则评估其在有无脑转移患者中的疗效。

• 对于HER2低表达的患者，T-DXd作为二线治疗已经确立，Destiny-Breast06试验正在评估其在一线治疗中的效果。然而，需要更好的HER2定量方法来区分“超低”与“正常”HER2表达水平。

• 对于HR+/HER2- MBC患者，SG已被确立为二线/三线治疗选择，Dato-DXd在TROPION-Breast01试验中也显示出其潜力。ASCENT-07试验正在评估SG作为一线治疗的效果。

•  对于mTNBC患者，SG已被确立为三线治疗选择，尽管欧洲指南也建议其在一线蒽环类/紫杉烷治疗后作为二线治疗。SG和Dato-DXd目前正在作为一线治疗在III期临床试验中进行评估。

• 在早期乳腺癌中，T-DM1作为辅助治疗已经确立，但未来可能会有新的ADC如T-DXd取代其地位。Destiny-Breast05试验正在比较T-DXd和T-DM1在新辅助治疗后有高风险残留病灶患者中的效果。Destiny-Breast11试验正在评估T-DXd作为新辅助治疗的效果。

潜在的ADC缓解生物标志物

当前在未筛选患者群体中ADC的缓解率约为30%，这表明需要通过生物标志物来丰富患者群体以提高疗效。

胸部恶性肿瘤中的靶抗原表达水平：

• 高表达的抗原可能提高ADC的疗效，因此可以作为选择患者的适合标志物。

• 在非小细胞肺癌（NSCLC）中，高c-MET表达（≥50% 3+ by IHC）的患者对Telisotuzumab Vedotin的客观缓解率（ORR）高于中等表达（25%-49% 3+ by IHC）的患者（53.8% vs. 25.0%）。

• 高CEACAM5表达（≥50% 2+ by IHC）的非鳞状NSCLC患者对Tusamitamab Ravtansine的ORR高于中等表达（≥1%-<50% 2+ by IHC）的患者（20.7% vs. 7.1%）。

乳腺癌中的靶抗原表达水平：

• 在乳腺癌（BC）中，高TROP2表达（IHC H score >200-300）的三阴性乳腺癌（mTNBC）患者对Sacituzumab Govitecan（SG）的缓解率高于中等（H score 100-200）或低（H score <100）TROP2表达的患者（44% vs. 38%和22%）。

• HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）的转移性乳腺癌（MBC）患者对Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）的缓解率高于HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）或HER2阴性（IHC0）的患者（71% vs. 37.5%和30%）。

其他潜在生物标志物：

• 除了靶抗原表达水平，还在评估其他标志物如肿瘤微环境（TME）中的特定特征，以进一步提高治疗效果。

• 功能基因组学筛选和结合生物样本的转化研究也正在进行，以探索新的生物标志物和耐药机制。

ADC治疗耐药性

尽管抗体药物偶联物（ADC）在治疗某些癌症亚型方面取得了进展，但治疗耐药性仍然是一个重大挑战。理解和克服这些耐药机制对于进一步提高ADC的疗效至关重要。

靶抗原丧失或下调：

• 肿瘤细胞可能通过减少靶抗原的表达来逃避ADC的攻击。例如，在乳腺癌中，一些HER2阳性的肿瘤可能通过减少HER2的表达来发展对HER2靶向ADC的耐药性。

• 这种抗原表达的下调可能由基因突变或转录调控机制引起。

ADC代谢和清除机制：

• ADC在体内的代谢途径和清除机制可能影响其有效性和毒性。连接子的稳定性和药物-抗体比率（DAR）可能会影响ADC的疗效和耐药性发展。

• 非特异性连接到抗体的载荷可能导致在体内过早释放，从而增加脱靶毒性并降低疗效。

• 某些酶如葡糖醛酸转移酶（UGT）可能在ADC的代谢和清除过程中发挥作用，这些酶的上调或变异可能影响ADC的稳定性和疗效。

肿瘤微环境的影响：

• 肿瘤微环境中的因素如低pH、蛋白酶活性等，可能影响ADC的作用机制和耐药性。肿瘤细胞周围的酸性环境可能加速某些ADC连接子的解离，导致药物提前释放，降低其有效性。

• 蛋白酶如基质金属蛋白酶（MMP）的上调可能导致ADC在到达目标细胞前被分解。

药物外排泵：

• 肿瘤细胞可能通过增加药物外排泵如P-糖蛋白（P-gp）的表达来发展对ADC的耐药性。这些外排泵可以将ADC或其活性代谢物从细胞内部泵出，从而降低药物的有效浓度。例如，MDR1抑制剂已被证明可以克服T-DM1的耐药性。

DNA损伤修复机制：

• 一些ADC的细胞毒性是通过引起DNA损伤来实现的。肿瘤细胞可能通过上调DNA修复基因如BRCA1和BRCA2来增强对这种损伤的修复能力，从而发展耐药性。

自噬和细胞死亡途径：

• 自噬是一种细胞自我降解过程，可能在ADC引起的细胞应激反应中发挥作用。

• 肿瘤细胞可能通过增强自噬途径来降解ADC或其毒性代谢物，从而避免细胞死亡。

信号传导通路的改变：

• 肿瘤细胞可以通过改变信号传导通路来逃避ADC的作用。例如，即使在ADC治疗的压力下，PI3K/AKT/mTOR通路的上调仍可能促进细胞存活和增殖。

ADC治疗耐药实例

• HER2靶向ADC： 在HER2阳性乳腺癌中，治疗耐药性可能与HER2抗原丧失、HER3上调、PI3K通路激活、药物外排泵增加以及DNA修复机制有关。例如，HER2突变与较高的内吞率相关，可能导致T-DM1的耐药性。

• TROP2靶向ADC： 在三阴性乳腺癌（TNBC）中，TROP2靶向ADC如Sacituzumab Govitecan（SG）的耐药性可能与TROP2抗原下调、药物外排泵增加、自噬增强以及DNA修复机制有关。研究显示，TROP2下调是TNBC患者对SG耐药的主要机制之一。

ADC在胸部和乳腺恶性

肿瘤中的未来方向

尽管ADC取得了显著成功，但仍有许多需要学习和优化的地方。