Gut | 海军军医大学文文/王红阳/陈淑桢揭示了胆囊癌发病机制中的微环境动力学和免疫调节因子

iNature · 公众号 · · 2024-05-19 00:00

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阐明胆囊癌和良性胆囊疾病的复杂生态系统和分子特征是积极预防癌症和优化治疗干预的关键。

2024年5月6日，海军军医大学文文、王红阳及陈淑桢共同通讯在 Gut （IF=25）在线发表题为“ Comprehensive single-cell analysis deciphered microenvironmental dynamics and immune regulator olfactomedin 4 in pathogenesis of gallbladder cancer ”的研究论文， 该研究利用综合单细胞分析揭示了胆囊癌发病机制中的微环境动力学和免疫调节因子Olfactomedin 4。

胆囊癌(GBC)是一种高度致命的疾病，由于其非典型症状，主要在晚期发现。 早期GBC常被病理学家在假定为良性疾病的胆囊切除术后偶然诊断出来手术切除是目前公认的治疗GBC的方法，但有资格进行手术切除的病例数量有限，而且大多数辅助治疗显示出不良的反应率。 因此，为了改善GBC管理，必须解决几个关键的挑战，包括识别可靠的生物标志物筛选、临床管理和预后预测。

胆囊疾病涵盖了从良性到恶性的一系列疾病，是一项重大的医学挑战。 大约95%的GBCs起源于上皮细胞，腺癌(AC)是主要的组织学类型，占90%以上的病例GBC的发病机制通常遵循化生发育不良-癌或腺瘤-癌的顺序。无论其产石性或非产石性起源如何，持续炎症以两种致病方式存在，并在GBC的肿瘤发生中起关键作用。虽然90%的GBC患者表现为胆结石，但只有1%的胆结石患者进展为GBC。慢性炎症17还与肠沙门氏菌血清型伤寒感染、胰胆管异常、代谢综合征20和胆囊息肉样病变等危险因素交织在一起，使这一过程复杂化。 因此，通过更好地了解炎症驱动的肿瘤的发生和发展，可以干预癌前病变的GBCs转移。

该研究中胆囊疾病的免疫特征和生态系统动力学综述（图源自 Gut ）

组学技术的进步为突变景观、分子特征和信号通路失调提供了新的见解，导致了几种治疗靶点的出现，如HER2、VEGFR和PD-(L) 1。然而，针对这些分子的试验显示对总生存率的影响很小。由于单细胞RNA测序(scRNA-seq)在解读肿瘤微环境中的广泛应用，人们越来越重视肿瘤生态系统的异质性，以为癌症治疗提供新的线索，特别是不同细胞亚型之间的复杂相互作用。了解细胞成分和微环境之间复杂的串扰有助于阐明恶性转化和触发GBC进展的原因。

该研究获得了胆囊炎、息肉、腺瘤和GBCs等胆囊疾病临床样本的全基因组测序(WGS)和scRNA-seq数据，以揭示微环境的分子特征和异质性。 Olfactomedin 4 (OLFM4)是一种源自GBCs恶性上皮的调节剂，其在调节程序性死亡配体1 (PD-L1)和肿瘤微环境中的作用得到了验证。细胞图谱揭示了胆囊疾病不同病理状态下免疫景观的改变。GBC具有更强的抑制免疫微环境，不同亚型的T细胞增殖模式和巨噬细胞属性不同。值得注意的是， 在GBC进展过程中，基质细胞和免疫细胞之间的互斥性和显著的基质生态系统(SC)异质性被发现。

具体而言，SC1表现出纤维- iCAF和内尖细胞之间的积极相互作用，与不良预后相关。 此外，腺癌(AC)内的上皮遗传变异表明腺瘤和AC之间存在进化相似性。重要的是，该研究发现上皮细胞中升高的olfactomedin 4 (OLFM4)是GBC进展的核心参与者。OLFM4与T细胞功能障碍和肿瘤相关巨噬细胞浸润有关，导致GBC预后较差。进一步的研究表明，OLFM4通过MAPK-AP1轴上调程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达，促进肿瘤细胞免疫逃逸。 这些发现为了解胆囊疾病的发病机制提供了宝贵的资源，并表明OLFM4是GBC的潜在生物标志物和治疗靶点。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2024/05/06/gutjnl-2023-331773

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