从探索到临床，如今探索再出发——免疫时代III期不可切除NSCLC的真实世界分析与精准免疫治疗展望

医脉通 · 公众号 · · 2024-08-13 18:03

正文

前言

自PACIFIC研究 ¹ 中，同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗显示出相比单纯的同步放化疗的显著生存提升以来，同步放化疗（cCRT）+免疫治疗（IO）成为III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的重要选择之一 ^2,3 ，并在真实世界临床中得到了广泛应用。近期，包括PACIFIC-R研究在内的多项真实世界研究（RWS）结果陆续发表 ^4,5,6 。cCRT+IO的治疗模式在III期不可切除NSCLC真实世界研究中的表现如何？针对III期不可切除NSCLC，未来的精准免疫治疗之路又将去往何方？本文中， 山西省肿瘤医院郭伟教授 将围绕以上问题进行解读，共同探讨III期不可切除NSCLC的免疫治疗发展。

专家简介

郭伟教 授

山西省肿瘤医院呼吸二科病区主任，主任医师
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常委
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会副主委
山西省医师协会临床精准医疗专委会副主委
山西省抗癌协会肿瘤化疗专委会常委
山西省老年医学学会胸部肿瘤分会副会长
山西省医院协会肿瘤多学科诊疗管理委员会副主委
山西省卫健委“百千万人才”高端领军人才
山西省抗癌协会肺癌专业委员常委
山西省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
山西省医学会第一届罕见病专委会委员

PACIFIC-R研究中期分析发表，验证PACIFIC模式在真实世界中的效果

PACIFIC-R研究是一项针对放化疗后使用IO巩固治疗的III期不可切除NSCLC的观察性、回顾性、全球多中心RWS ⁷ 。在2019年的ELCC大会上公布了研究设计后 ⁷ ，近日于 ESMO Open 上发表了总生存期（OS）的中期分析结果 ⁵ 。PACIFIC-R研究纳入了来自10个国家的1154例III期不可切除NSCLC患者，入组患者在接受铂类同步/序贯放化疗后接受了每两周10mg/kg的度伐利尤单抗治疗，研究的主要终点是OS和研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括至死亡/远处转移时间（TTDM）、至死亡/局部复发时间（TDLR）以及至首次后线治疗或死亡时间（TFST） ⁵ 。另外，从患者的纳入标准中可以看出，相比PACIFIC研究，PACIFIC-R研究额外纳入了因不能耐受cCRT而接受序贯放化疗（sCRT）的患者；此外，PACIFIC-R研究还纳入了217例PD-L1 TC <1%（138，17.5%）或未知表达水平（79，10.0%）的患者，以进一步在真实世界的扩大人群中验证PACIFIC模式的治疗效果 ⁵ 。

PACIFIC-R研究结果表明，大多数（84.7%，900/1154）入组患者在进行巩固治疗前接受了cCRT，cCRT亚组患者中位OS仍未达到（95%CI：46.3个月-NE），3年OS率为64.8%（95%CI：61.5-67.9%）；中位PFS时间为25.6个月（95%CI：20.7-31.1个月），3年PFS率为43.5%（95%CI：40.1-46.8%） ⁵ 。

在对亚组人群的分析中还显示，PD-L1 TC≥1%的患者相比PD-L1 TC<1%的患者具有更好的生存获益 ⁵ ，这与PACIFIC研究中显示的结论一致 ¹ ；另外还观察到非鳞癌病理亚型为OS的有利预后因素，而IIIA期与IIIB/C期患者的OS获益趋势基本类似 ⁵ 。

总体而言，PACIFIC-R研究支持PACIFIC模式在真实世界的III期不可切除NSCLC患者群体中具有与PACIFIC研究中大致相似的疗效，同时也提示IO巩固治疗的加入能够提高这一人群的OS与PFS ^1,5 。除PACIFIC研究及PACIFIC-R研究外，在III期不可切除NSCLC领域也有多项研究证明了根治性放化疗后IO巩固治疗的可行性。例如GEMSTONE-301研究中显示，根治性放化疗后使用舒格利单抗巩固治疗，相比根治性放化疗后接受安慰剂治疗能够明显提升PFS（9.0 个月vs 5.8个月，HR=0.64，P=0.0026） ⁸ ；另外，在一项II期临床研究LUN 14-179中，研究者探索了cCRT后使用帕博利珠单抗巩固治疗的疗效和安全性。研究结果亦显示，cCRT+巩固IO能够有效延长III期不可切除NSCLC患者的至转移或死亡时间（TMDD）、中位PFS和中位OS ⁹ 。

探索永无止境，精准动态免疫路在何方

自免疫治疗问世以来，如何预测免疫治疗反应、如何筛选潜在获益人群一直是临床关注的焦点之一。作为疗效预测生物标志物，PD-L1表达水平并不是一个完美的指标，其受试者工作特征曲线下面积（ROC-AUC，用于衡量一种指标在诊断灵敏性和特异性方面的性能，其值越接近1.0代表诊断能力越强，等于0.5则代表无诊断价值）仅为0.65 ¹⁰ ，并不十分出色。一方面由于PD-L1会在肿瘤细胞和肿瘤微环境（TME）中动态表达，使得相邻的组织学样本之间也可能存在显著差异；另一方面，PD-L1的检测与评估还缺乏完全统一的标准，在不同的中心间可能会存在偏倚风险 ¹¹ 。但当前除了PD-L1表达水平外，还没有其它的可靠标志物被广泛证明能够准确预测化疗、放疗以及免疫治疗的获益，而提高PD-L1可靠性的一种方式是对包括PD-L1表达水平在内的整体TME进行动态评估 ¹¹ 。当前，放化疗已经被证明会对TME产生影响，尤其是放射治疗，能够引发机体免疫应答的整体变化，使得TME向更有利于免疫治疗发挥作用的方向转变 ¹² 。

除了PD-L1之外，另一个拥有希望的候选指标是循环肿瘤DNA（ctDNA），其能够在分子层面监测残留病灶，并识别出复发风险较高的患者。在可切除的NSCLC中，有前瞻性研究显示ctDNA与OS和复发风险之间存在显著关联，而在不可切除的NSCLC患者中，有研究显示在诊断时能够检测到ctDNA的患者能够通过放化疗后的免疫治疗获得更高的生存率，因此ctDNA的结果拥有提示是否应当加入免疫治疗的潜力 ¹³ 。针对局部晚期NSCLC患者，当前已有一项III期临床研究——ECOG-ACRIN EA5181，开始探索不同时间点的ctDNA与肿瘤突变负荷（TMB）是否能够作为根治性放化疗后加入免疫治疗的提示指标 ¹⁴ 。

针对不可切除的局部晚期NSCLC患者，另一个需要关注的问题是免疫治疗的介入时机。在SPRINT研究中，研究者将帕博利珠单抗前移至放化疗之前，则在PD-L1 TPS≥50%的局部晚期患者中取得了较好的效果 ¹⁵ 。这也提示未来针对这一问题需要进一步的探索。

小结

PACIFIC研究以及之后的GEMSTONE-301、SPRINT等研究均显示出根治性放化疗联合IO巩固治疗在局部晚期NSCLC中的效果 ^1,8,15 ，PACIFIC-R中期数据的发表也再次验证了在III期不可切除NSCLC中的应用价值。但对精准医疗的追寻使我们仍然要进行不断的探索，寻找能进一步发挥IO效果的方法，并最终将其转化为患者的福祉。

参考文献：

1.Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(20): 1919-1929.

2.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2024年4月第1版. 人民卫生出版社, 2024.

3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer [M]. V5. 2024. NCCN, 2024.

4.Park J E, Hong K S, Choi S H, et al. Durvalumab Consolidation After Chemoradiotherapy in Elderly Patients With Unresectable Stage III NSCLC: A Real-World Multicenter Study[J]. Clinical Lung Cancer, 2024, 25(4): 354-364.

5.Filippi A R, Bar J, Chouaid C, et al. Real-world outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in patients with unresectable stage III NSCLC: interim analysis of overall survival from PACIFIC-R[J]. ESMO open, 2024, 9(6): 103464.

6.Gómez Rueda A, Taus Á, Álvarez Álvarez R, et al. The S-REAL study: Spanish real-world data on unresectable stage III NSCLC patients treated with durvalumab after chemoradiotherapy[J]. Clinical and Translational Oncology, 2024: 1-11.

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