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L858R突变一线治疗，FLAURA2方案用心良苦，但弊端确实太多了……

大叔快评 · 公众号 · · 2024-12-24 18:03

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作者 | 辰公子

来源 | 医界望远镜

虽然都是EGFR经典突变，但“ 1 9del和21L858R应被视作两种完全不同的NSCLC ”已经越来越被广泛接受。

19del是预后最好的EGFR突变之一，TKI迭代之后疗效越来越好，一线单药治疗的mOS最长可达到77个月 ^[1] 。

而L858R的治疗则进展缓慢，即便三代EGFR-TKI已经成为EGFR经典突变一线标准治疗方案，也掩盖不了FLAURA研究中， 奥希替尼与吉非替尼相比未能延长L858R突变患者OS获益（HR 1.0） ^[2] 的尴尬结果。

L858R难治的原因有很多。

一方面是共突变比例高。有数据显示，与19del相比，L858R存在共突变的概率高出近70%（共突变比例：41% vs 69%） ^[3] 。

另一方面，由于突变类型（缺失突变 vs替换突变）和突变位点（19号外显子 vs 21号外显子）不同，两种突变的激酶构象存在比较明显的差异。19del突变的发生更有利于TKI和激酶的结合，而L858R突变则略差一些 ^[4] ，导致了TKI对二者疗效的差异。

一项历史队列研究结果显示，19del患者一线接受EGFR-TKI单药治疗，2年OS率比L858R患者高了近50%（60% vs 43.8%） ^[5] 。可以说，对于L858R突变患者，一线治疗在常规TKI基础上进行强化治疗势在必行。

目前一线强化治疗方案主要有三种选择，分别是：

1.FLAURA2研究中的TKI联合化疗模式；

2.FOCUS-A研究中的TKI联合抗血管生成治疗模式；

3.三代TKI伏美替尼特有的剂量优化模式。

那么，哪种模式更优呢？

FLAURA2方案，失去了什么？

FLAURA2研究 ^[6] 里，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药延长了8.8个月的mPFS，取得0.62的HR值，数据看上去还挺好的，于是铺天盖地的宣传好似发现了新大陆一般，EGFR敏感突变仿佛一下子进入了联合化疗时代。

但事实上，TKI联合化疗的模式早在NEJ009研究 ^[7] 中就有过探索，研究结果表明，与吉非替尼单药相比，吉非替尼联合化疗显著延长患者的mPFS达9.76个月（20.93个月 vs 11.17个月），HR值达到0.49， PFS的HR值还要优于FLAURA2研究，但最终依然未能取得OS获益。

而FLAURA2研究从目前的趋势看，取得OS获益也比较艰难。当然，PFS的获益也有临床意义。所以我们需要看看， 奥希替尼联合化疗究竟让L858R突变患者获得了什么？又失去了什么？

FLAURA2模式的核心逻辑是将后线使用的化疗药物前移，取得前期的超额PFS获益，细分到亚型来看，L858R突变的mPFS获益绝对值为10.8个月，比19del的获益绝对值多了2.3个月，也因此有观点认为应该L858R这类难治型突变应该用联合化疗的模式强化治疗。

但是为了这2.3个月额外的mPFS获益，或者说10.8个月mPFS（到PFS2时仅剩不到3个月），患者其实付出了相当多的代价。

首先，与一线单药使用奥希替尼相比，联合化疗使患者在截止PFS2时多用了9.5个月的奥希替尼以及超过20个月的化疗，而只获得了2.8个月的PFS2获益， 说明这种强化方案的强化效率其实非常低。

同时，由于联合治疗的毒性非常大，≥3级TRAEs比单独治疗高了近5倍（53% vs 11%），严重不良反应（TRSAE）发生率从5%提高到19%。 一方面给患者带来了生活质量上的极大影响，另一方面也带来了早期的OS损害。

从OS曲线上可以看到，由于极高的不良反应，联合治疗组早期OS损害严重，1年OS率比单药组低了3%，在15个月后OS曲线才开始反超。

值得注意的是，FLAURA2 研究奧希替尼单药组的>3 级TRAEs,发生率其实是比 FLAURA研究中低很多的，说明 FLAURA2 研究中受试者对不良反应耐受性高于一般水平。可即便如此，还是有很多患者在早期就无法耐受奥希替尼联合化疗的方案，可见毒性之大。

另外，奥希替尼是口服小分子，而化疗需要3周一次注射。由于化疗的使用时间超过2年，给医生和患者增加了更长时间的治疗负担。

可以看出，FLARUA2方案并非十全十美的方案。L858R突变患者接受奥希替尼联合化疗后，仅比19del患者多了2.3个月的相对PFS获益，且HR值并未领先。而这份获益还会在PFS2阶段迅速缩小，很可能无法带来最终OS的延长。

联合化疗付出的代价与生存获益难以匹配。

诚然，即便是PFS的获益也有重要的临床价值，强化治疗依然有存在的意义。那么是否存在安全性、便利性更好，强化效率更高的治疗方案呢？伏美替尼独特的优势给我们提供了新的选择。

以伏美替尼为核心的强化方案，带来了什么？

要强调的是，即便是L858R突变需要强化治疗，EGFR-TKI也一定是治疗方案的核心，这点应该没有争议。 FLAURA2方案的核心问题之一就是奥希替尼本身并不是最优质的三代EGFR-TKI 。

奥希替尼在结构上存在一个天然缺陷，就是存在对EGFR野生型敏感的代谢产物AZ5104 ^[8] ，导致药物的剂量窗口很窄，在奥希替尼的基础上进行强化治疗，不良反应的激增在所难免。

伏美替尼在奥希替尼甲氧基苯上的甲基替换为三氟乙氧基，相邻苯环替换为氮杂苯环，形成独特的“三氟乙氧基吡啶”结构，通过其强吸电子效应保护了甲基吲哚位点，使该侧的代谢显著减少，仅有一种主要代谢产物 ^[9] 。

从半数抑制浓度（IC ₅₀ ）数据看 ^[8,9] ，伏美替尼及其代谢产物对EGFR经典突变的IC ₅₀ 非常接近，与EGFR野生型之间有很大空间， 实现了“双重高选择性”的效果，剂量窗口宽，具有良好的安全性。

既往临床试验也表明，伏美替尼单药治疗EGFR突变的不良反应发生率很低。FURLONG 研究中≥3级TRAEs的发生率仅为11%，停药率仅为3% ^[10] 。

那么在伏美替尼的基础上强化治疗，安全性就可以有很大的保障。

今年ELCC大会上，伏美替尼联合安罗替尼一线治疗 L858R突变患者的FOCUS-A研究 ^[11] 公布结果，中位随访时间为13.96个月时mPFS尚未达到， ORR达95.45% ，优于AUTOMAN研究中奥希替尼联合安罗替尼的 65.2% ^[12] ， 目前为止一线最佳，疾病控制率达到了100% 。

另外，伏美替尼联合安罗替尼的安全性也非常好，≥3级TRAEs的发生率仅为20%，在联合治疗层面是非常低的，不仅显著优于奥希替尼联合化疗，也优于此 AUTOMAN研究 32%的≥3级TRAEs。进一步夯实了伏美替尼的安全性优势。

而且患者也不需要持续2年以上的3周一次化疗，伏美替尼+安罗替尼为双口服药物，患者依从性更好。可以说提供了一个很好的强化治疗思路。

此外，伏美替尼独特的剂量调整方案也是一个值得尝试的思路。

由于在结构优化带来的“双重高选择性”优势，伏美替尼有着极宽的剂量窗口，剂量递增试验中可以从20mg递增至240mg而未达到DLT ^[13] ，这也是其他三代EGFR-TKI无法实现的。

今年ESMO Aisa上披露的FIRM研究 ^[14] 结果显示，160mg伏美替尼一线治疗L858R突变患者的ORR达到75.8%，DCR达87.9%。作为单药方案，能取得这样的肿瘤缓解数据非常不错。

mPFS达到了20.2个月，与奥希替尼联合化疗仅相差4个月，远超既往标准治疗的疗效。而且因为没有透支后线治疗的获益，160mg伏美替尼在最终的总生存结局上甚至可能会优于联合治疗的强化方案。

基线脑转移人群的获益是一大亮点， ORR高达80.0%，DCR为100.0%，百分百疾病控制，mPFS尚未达到，继续展现伏美替尼强大的入脑能力。

安全性方面，≥3级的TEAEs发生率极低，是惊人的6.1%，没有患者因不良反应停药，最大程度保障了患者的生活质量。

结语

21L858R突变的NSCLC是难啃的骨头，但目前整个EGFR突变NSCLC都在不断涌现新疗法。二线治疗也在蓬勃发展，包括免疫双抗等新型治疗方案的证据陆续披露，给难治型突变的患者带来了非常多的后线治疗选择。

在这种背景下，选择将化疗提升至一线联合奥希替尼实在称不上优选策略。整个肿瘤治疗领域都在朝着“去化疗”的目标努力，站在肿瘤精准治疗最前线的EGFR突变NSCLC一线治疗竟然高举“联合化疗”的复辟大旗，情感上就让人很难接受。

L858R突变一线治疗，FLAURA2方案用心良苦，但弊端确实太多了……

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