EDITORIALS
1.AI神经病理学家：一项能够实现完美病理诊断的创新技术？AI Neuropathologist: an innovative technology enabling a faultless pathological diagnosis?
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 1–2, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa229
在WHO对中枢神经系统肿瘤的分类中，观察者间差异（基于组织学标准的胶质瘤分型和分级）始终是个令人困扰的问题。由“非典型性”、“有丝分裂”、“微血管增生”和“坏死”四层系统组成的病理分级方案在评估时可能会由于主观因素产生偏倚。计算病理学是一门通过计算分析来解释多参数数据的新学科，对未来病理学实践和临床实践至关重要。卷积神经网络（CNNs）是人工智能（AI）发展起来的新一代技术，可用于临床诊断成像等识别任务。最近研究成果表明在检测外周血涂片中的变形细胞和皮肤科的皮肤癌分类中，CNNs具有很高的灵敏度和特异性。本期Jin等人使用CNNs开发了一个名为“AI神经病理学家”的快速、自动化的平台，该平台可以对HE染色切片的全片图像提供无偏倚的组织学诊断。但仍有不足：人工智能诊断的质量在很大程度上取决于训练数据集的质量和数量，并且在纳入遗传数据后，患者的整合病理诊断准确性仍不够高。尽管“AI神经病理学家”的实践应用仍存在一些障碍，但未来AI（基于组织学深度学习）很可能是实现胶质瘤无偏倚病理诊断的一种可行方法。2.从抗衰老药物到抗癌：sirtuin激活剂在脑胶质瘤治疗中是否有潜力？
From anti-aging drugs to cancer therapy: is there a potential for sirtuin activators in gliomas?
Christiane A Opitz, Sevin TurcanNeuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 3–5, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa234
异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和IDH2突变在一定程度上是低级别胶质瘤的特征。除促进表观遗传改变外，IDH突变还影响多种代谢途径，如柠檬酸循环、葡萄糖、谷氨酰胺和脂质代谢。在本期《神经肿瘤学》中，Miller等人阐明了IDH突变胶质瘤代谢的致命弱点，并证明sirtuin 1（SIRT1）激活导致IDH突变细胞中NAD+消耗增加、生长减少和细胞毒性增加（图1）。
图1.降低胶质瘤NAD+水平的策略综述。NAD+水平可通过抑制NAD+生物合成酶NAPRT或NAD+补救酶NAMPT，以及通过激活NAD+消耗酶如PARPs（例如替莫唑胺（TMZ）治疗后）和SIRTs（例如SIRT1激活剂）来降低。他们认为SIRT1激活是一种相对无毒的手段，可以调节细胞内NAD+库，从而靶向IDH突变肿瘤。SIRT是NAD+依赖性蛋白脱乙酰酶（SIRT1-7）家族，在几乎所有细胞功能中起主要调节作用，SIRT活性增强导致NAD+消耗加速。利用IDH突变细胞，作者发现SIRT1依赖的NAD+消耗与NAMPTi协同降低NAD+水平。STAC激活SIRT1导致NAD+消耗增加，导致IDH突变细胞的细胞毒性。用STACs靶向IDH突变胶质瘤作为一种独立的治疗方法，或与小剂量的NAMPTi联合应用，对于IDH突变胶质瘤和其他潜在携带IDH突变的肿瘤具有诱人的前景。进一步的研究将阐明结合NAD+消耗疗法（包括但不限于sirtuin激活和NAMPT抑制）可能有益的脑肿瘤类型。总的来说，Miller等人提供的令人信服的临床前证据应该会促使人们努力将这些有希望的治疗策略转化为治疗IDH突变胶质瘤和可能的其他脑肿瘤的临床试验。
Breaking down the blood–brain barrier
Naveed Wagle, Santosh KesariNeuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Page 6, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa274血脑屏障对于保持中枢神经系统（CNS）内环境稳定、预防感染和选择性通透性等至关重要。由于药物穿透受阻，血脑屏障也一直被认为是治疗CNS肿瘤的障碍，仅少量能有效穿透血脑屏障的药物可以使用。缺乏有效进入CNS的途径限制了CNS恶性肿瘤的治疗。直接植入化疗药物缓释微球（chemo wafers）或许有一些用处，然而大多数化疗药物不适用这种方式。鞘内注射化疗对于软脑膜以外播散的治疗效果数据有限。而且，许多最有效的全身化疗药物在鞘内注射时都有未经证实或不安全的毒副作用。全身化疗在CNS中很难达到有效药物浓度因而应用受限，只有打开血脑屏障才可能起到治疗作用。颈动脉内治疗对打开血脑屏障有一定的作用，然而到目前为止，这一想法在功能上难以实现。动脉内破坏血脑屏障确实可提高CNS药物浓度，但是这种方法程序复杂而难于采用。文章作者提出了一种新的方法来实现这一目标。“Neo100 enables brain delivery of blood–brain barrier impermeable therapeutics”文中介绍了一种微创和副作用很小的方法，提供暂时性的血脑屏障破坏。这意味着药物输送变得非常有希望。这种方法克服了以前通过颈内动脉注射甘露醇来破坏血脑屏障时效太短的问题。而且这项新技术以股动脉插管代替颈动脉插管注射甘露醇，也减少了并发症。这使得该技术在临床上更容易实施，也能更快地确定这种方法是否有助于获得有效的CNS药物浓度。尽管免疫治疗和靶向治疗的作用越来越重要，血脑屏障却限制了其治疗效果。因为这些药物被认为不能穿透血脑屏障，CNS不能达到有效浓度。然而，也有研究表明，免疫治疗药物对CNS疾病有确实的治疗反应。其机制虽然还不清楚，但这也导致血脑屏障限制治疗效果的说法需要进行一些修正。即有些治疗方法或机制可能不需要直接打开血脑屏障。4.TERT和DNMT1在胶质瘤去甲基化药物敏感性中的作用
Demystifying demethylator sensitivity in gliomas: role for TERT and DNMT1
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 7–8, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa272
Puduvalli等人提出，DNA甲基化发生在CpG位点，并由DNA甲基转移酶（DNMT）家族成员催化，DNMT1是维持DNA甲基化模式的主要参与者。突变的IDH1/2获得一种新的酶活性，驱动α-酮戊二酸（α-KG）向D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）的异常转化，从而竞争性地抑制依赖于α-KG/Fe（II）的脱甲基酶TET家族和组蛋白去甲基酶的Jmjc结构域家族，这反过来导致广泛的异常DNA甲基化，表现为胶质瘤CpG岛甲基化表型（G-CIMP）。IDH突变型1p/19q共缺失型胶质瘤（少突胶质瘤）和IDH野生型（Wt）胶质母细胞瘤的经典亚型（GBM）常出现TERT启动子突变和TERT过表达，而IDH突变型非共缺失型胶质瘤（低级别星形细胞瘤）中未见TERT基因突变和TERT过表达。从治疗的角度来看，对于IDH突变型胶质瘤，虽然直接抑制突变型IDH1是一种合乎逻辑的方法，目前正在临床上用IDH抑制剂进行测试，但另一种方法是尝试在治疗上逆转广泛存在的异常甲基化，这是D-2-HG介导的抑制去甲基化酶的结果，从而允许表观遗传沉默的肿瘤抑制基因的重新表达。在IDH突变状态和1p/19q共缺失的背景下，TERT和DNMT1的表达在赋予胶质瘤细胞对地西他滨（DAC）、DNMT1抑制剂和去甲基化药物更高的敏感性。或许，口服DNMT抑制剂的开发可以实现长期治疗和合理的组合策略，包括IDH抑制剂，或者通过细胞毒剂的顺序治疗，为临床提供有用的表观遗传学靶向治疗胶质瘤的策略。5.脑胶质瘤诊断：深层神经网络增强分析的挑战与机遇
In pursuit of glioma diagnosis: the challenges and opportunities of deep neural network augmented analyses
Eric K Oermann, Isabelle M GermanoNeuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 9–10, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa262机器学习（ML）是人工智能（AI）的一种应用，将其应用到医学实践中是21世纪神经肿瘤学最有前途的研究和发展领域之一。使用机器学习解决医学实际问题的新进展是由最新算法——深度学习——推动的。在深度学习使用的人工网络中，深度神经网络（deep neural networks，DNNs）正被应用于各个领域，如从影像学、病理学诊断，到糖尿病视网膜病变的筛查。DNNs由多层（因此称为“deep”）网络组成，以模仿人脑，因此称为神经网络。其中，卷积神经网络（CNNs）用于图像处理，其基础是neocognitron（神经认知机），这是一个基于脊椎动物初级视觉皮层的生物学识别机制的概念。DNNs可以从高维图像中自动提取层次特征，以执行潜在的预测任务。与许多技术一样，DNN必须以严格的方式使用和验证，以避免混淆元素。鉴别假性进展和真性进展是神经肿瘤最常见的诊断问题之一。通常认为，在病理学或影像学的高维数据中，存在代表进展或假性进展的不同信号。诊断假性进展的金标准是手术活检和病理检查，这需要神经外科手术和受过训练的神经病理学家的分析。Hollon等人在他们最近的工作中结合了受激拉曼组织学（SRH）光谱和DNNs，以解决在病理分析中区分胶质瘤复发和假性进展的问题。基于十倍交叉验证的内部结果，他们的结果证明了患者水平预测的平均曲线下面积（AUC）为96.2-98.7%。随后在一个外部测试集上，他们达到了令人印象深刻的准确率95.8%（灵敏度100%，特异性88.9%）。ML的主要优点之一是它能够自动化任务，Hollon等人的工作中最有力的成果是其分析自动化。通过使用SRH从术中组织标本中获得成像，然后使用DNN自动分析，他们将病理诊断从实验室带到手术室中。寻求假性进展的无组织诊断是神经肿瘤学中ML的极具前途的方向。【王元】
What is the burden of proof for tumor mutational burden in gliomas?
Mustafa Khasraw, Kyle M Walsh, Amy B Heimberger, David M AshleyNeuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 17–22, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa256抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多种实体瘤患者中治疗有效，派姆单抗是抗PD-1靶向药物，FDA批准其用于治疗成人和儿童肿瘤突变负荷（TMB）高的实体瘤患者。TMB是指每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数，已经成为肿瘤患者体细胞突变的一个测量指标。而TMB高的状态定义的是每百万碱基中出现≥10个突变。研究发现，与其他实体瘤相比，胶质瘤在突变情况、抗原性和免疫生物学方面存在有意义但无法解释的差异，包括胶质瘤的免疫微环境、肿瘤对全身免疫功能的影响以及胶质瘤中T细胞群向衰竭表型的转化，这些差异将影响免疫治疗的效果。因此，派姆单抗在泛癌中的治疗运用还需要警惕，TMB可能可以作为派姆单抗治疗过程中的一个潜在标志物，但是由于TMB-H的阈值定义还没有达成一致，所以其在肿瘤治疗过程中，尤其是中枢神经系统肿瘤治疗中的临床运用还需要进一步评估。REVIEW
1.突触促进脑肿瘤进展：临床意义
Synaptic input to brain tumors: clinical implications
Varun Venkataramani, Dimitar Ivanov Tanev, Thomas Kuner, Wolfgang Wick, Frank Winkler
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 23–33, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa158
Nature去年最新报道的神经元和脑肿瘤细胞之间的突触联系从根本上挑战了我们对胶质瘤和脑转移瘤的认识，并展示了这些肿瘤是如何整合到复杂的神经元回路中的。本文作者通过对谷氨酸能神经元-脑肿瘤突触联系(NBTSC)进行概述，拟为胶质瘤的临床治疗寻找新的靶点。
神经元和脑肿瘤细胞之间突触结构是在电镜下观察到的现象。但是在乳腺癌脑转移模型中观察到，肿瘤细胞会向神经元之间的突触连接周围募集，形成类似于神经元和星形胶质细胞之间的三重结构。在胶质瘤中，NBTSC可能在胶质瘤发生的初期发挥着重要的作用。神经元细胞的活性可以通过NBTSC和分泌可溶性神经连接蛋白-3对胶质瘤细胞的增殖和侵袭产生影响，反过来胶质瘤进展的同时也可以提高神经元的活性，形成恶性循环。因此，特定的神经活性药物可以对神经元与脑肿瘤细胞的突触连接进行干扰，包括靶向抑制突触及其周围的信号传递、胶质瘤中NBETSC的下游信号通路、胶质瘤细胞网络中电耦联信号的干扰、抑制神经元-胶质瘤细胞突触的形成、抑制神经元兴奋刺激胶质瘤细胞生长等，为脑肿瘤的临床治疗提供了新的治疗思路。总之，对NBTSC机制的研究以及对NBTSC抑制疗法的探索，有可能揭示尚未治愈的脑肿瘤的关键弱点。
【钞敏】
FAST-TRACK ARTICLE
1.一个具有独特的DNA甲基化、H3K27me3缺失和EGFR的频发改变的儿童型丘脑胶质瘤亚型
A subset of pediatric-type thalamic gliomas share a distinct DNA methylation profile, H3K27me3 loss and frequent alteration of EGFR
Philipp Sievers, Martin Sill, Daniel Schrimpf, Damian Stichel, David E Reuss ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 34–43, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa251
WHO 3或4级恶性星形胶质瘤是儿童最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，具有明显的生物学和临床异质性。儿童与成人恶性胶质瘤虽然具有相同的组织病理学，但在分子特征、位置和临床结局方面有显著差异。最近的一项研究在儿童型双丘脑弥漫性胶质瘤的一个亚群中观察到EGFR基因的小框架内插入或错义突变，该亚群似乎具有独特的DNA甲基化模式和H3 K27me3的整体缺失。为了进一步证实这种发现，本期作者使用了一种筛选方法，该方法基于对这些最初报道的病例以及大量其他中枢神经系统肿瘤（n>30000）的全基因组DNA甲基化谱数据进行的无监督分析。这项分析揭示了一组多见于儿童且位于丘脑的不同于其他亚型的表观遗传同质性恶性胶质瘤（n=58），并利用二代DNA测序对这些肿瘤进行了进一步的分子研究。
结果显示该组肿瘤16/58例（27%）有EGFR基因扩增，20/30例（67%）有EGFR的错义突变或小框内插入（5例同时伴有EGFR扩增）。此外， 8/30例（27%）存在H3.1或H3.3k27m突变（其中6例伴有EGFR改变）。所有检测的肿瘤显示H3K27me3缺失，H3野生型病例中有EZHIP过度表达的证据。虽然部分肿瘤表现为双丘脑的生长模式，但大部分肿瘤发生在单侧丘脑或其他（主要是中线）部位。
本研究重点有以下：（1）这项研究证实了一个伴有H3K27me3缺失、有或无H3K27突变的独特的新的儿童型弥漫性中线胶质瘤亚型；（2）这些肿瘤的不良预后与H3K27突变或EZHIP过表达的儿童型弥漫性中线胶质瘤家族一致；（3）在这些肿瘤中频发的EGFR改变可能代表了这一亚群的治疗靶点。
儿童恶性星形胶质瘤具有显著的生物学和临床多样性。本研究种强调了一种独特的儿童型恶性胶质瘤分子类型，其特征是EGFR改变和H3K27me3的整体缺失，其似乎是由H3k27突变或EZHIP过度表达介导。EGFR抑制可能是这些高侵袭性胶质瘤的一种潜在治疗策略。
【冀培刚】
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.人工智能神经病理学家通过深度学习H&E染色载玻片图像和分子标记进行神经胶质瘤分类
Artificial intelligence neuropathologist for glioma classification using deep learning on hematoxylin and eosin stained slide images and molecular markers
Lei Jin, Feng Shi, Qiuping Chun, Hong Chen, Yixin Ma ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 44–52, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa163胶质瘤是最常见的脑部肿瘤，其亚型的病理诊断对治疗计划和患者预后至关重要。传统胶质瘤的标准组织学诊断是基于神经病理学家对术后标本切片的分析，然而神经病理学家的主观性可能会误导临床决策。近年来，载玻片扫描仪的发展为AI辅助病理诊断提供了可能性。本研究的目的是确定人工智能是否可以可靠地应用于胶质瘤分类。作者设计了一个AI神经病理学诊断平台，该平台包括一个载玻片扫描仪（在常规光学显微镜上添加数码相机和微定位平台组成的低成本转换载玻片扫描仪）和深度卷积神经网络（CNNs）；该平台可以帮助病理学家对胶质瘤的五种主要组织学亚型（GBM、AA、AO、A、O）进行分类。CNNs中的图像诊断模型——SD-Net-WCE，用于胶质瘤分类任务，深度学习胶质瘤组织学的可识别特征，独立诊断的56个患者的17262个组织学切片图像，切片级准确率为86.5%，患者级准确率为87.5%，相较于传统的DenseNet 和 Inception-FCN准确性有较大的提升。该诊断模型还可以通过两种分子标记（IDH和1p/19q）进一步做出综合神经病理学诊断。目前该模型仍存在限制其发展的因素，如缺乏高质量的组织病理学图像，但它的准确性已经达到开展前瞻性临床研究的一般条件，这将是作者下一步的研究重点。
图1：图像采集和拼接过程。S形扫描切片获得300个图像，最终依据重叠部分拼接为完整的病理图像。
图3：提出的方法框架图。扫描的幻灯片图像以切片形式发送给CNN的诊断模型，其进行分块预测。胶质瘤的六种组织学亚型分别对应六种颜色并且颜色的深浅代表预测的可能性。最终依据决策树得出患者级别的诊断。Sirtuin activation targets IDH-mutant tumors
Julie J Miller, Alexandria Fink, Jack A Banagis, Hiroaki Nagashima, Megha Subramanian ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 53–62, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa180IDH突变肿瘤表现出代谢状态的改变，并严重依赖NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）维持细胞存活。NAD+稳态水平受生物合成和消耗过程的影响。作者采用小分子、CRISPR/Cas9基因编辑和诱导过表达的方法，研究Sirtuin活性的抑制或激活对IDH突变肿瘤细胞株（包括患者源性IDH突变胶质瘤细胞株）的影响。研究发现与NAMPTi（烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂）相结合， SIRT1激活导致NAD+消耗显著增加和细胞毒性加重，这与SIRT1作为IDH突变细胞主要细胞NAD+消耗者的酶活性一致。通过基因过度表达或药理学SIRT1激活化合物（STACs）激活SIRT1（一类现有的耐受性良好的药物），可以导致IDH1突变的肿瘤细胞生长抑制。SIRT1的激活可以选择性地靶向IDH突变肿瘤。这些发现表明，相对无毒的STACs，无论是单独使用还是与NAMPTi联合使用，都可以改变IDH突变胶质瘤的生长轨迹，同时最小化与细胞毒性化疗方案相关的毒性。3.NEO100能向大脑传递不能渗透血脑屏障的治疗药物NEO100 enables brain delivery of blood‒brain barrier impermeable therapeutics
Weijun Wang, Nagore I Marín-Ramos, Haiping He, Shan Zeng, Hee-Yeon Cho ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 63–75, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa206颈动脉内注射甘露醇用于帮助药物突破血脑屏障已应用了数十年，然而这一方法程序复杂且风险很高，仅在少数医疗中心才可实施。笔者开发了一种简洁的方法来安全地打开血脑屏障，即动脉内注射NEO100，一种高度纯化的天然单萜紫苏醇。本研究通过跨上皮或跨内皮电阻层析和抗体扩散试验评估NEO100的血脑屏障通透性。通过western blot、微阵列分析和电镜探讨其作用机制。在小鼠模型上，超声引导下心脏内注射NEO100，然后静脉注射伊文氏蓝、甲氨蝶呤、检查点抑制抗体或CAR-T细胞。结果发现NEO100在体内外实验中都能以可逆且无害的方式开放血脑屏障。它大大增加了所有受试药物进入脑内的机会，且实验动物对NEO100能很好地耐受。研究也揭示了NEO100对血脑屏障各种转运途径的作用机制，以及紧密连接蛋白从内皮细胞的细胞膜到细胞质的移位。我们设想这一方法可以通过经股动脉插管和穿刺置管的方式应用到患者身上，这种方法已经在临床上广泛使用且风险较低。NEO100有望提供一种安全、易用的方法，增强传统治疗突破血脑屏障的能力。4.TERT和DNMT1表达预测胶质瘤对地西他滨的敏感性
TERT and DNMT1 expression predict sensitivity to decitabine in gliomas
Jong-Whi Park, Felix Sahm, Bianca Steffl, Isabel Arrillaga-Romany, Daniel Cahill ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 76–87, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa207地西他滨（DAC）是FDA批准的DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂，用于治疗骨髓增生异常综合征。此前发现DAC对具有异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的胶质瘤具有显著的抗肿瘤活性。基于这一临床前期振奋人心的实验室结果，已经启动了一项临床试验，以全面评估DAC治疗恶性胶质瘤的疗效和潜在的决定因素。作者将有活性的TERT和DNMT1分别转入IDH1突变型和野生型胶质瘤细胞系中，然后评估单独使用DAC治疗或DAC与端粒酶抑制剂联合治疗的胶质瘤细胞增殖率，并进行RNA测序、KEGG富集相关分析。结果显示染色体臂1p/19q半合子共缺失的IDH1突变型胶质瘤肿瘤球对DAC特别敏感，DAC对DNA复制基因有明显的抑制作用。转录组分析显示，DAC诱导了CDKN1A/p21的表达，同时下调了TERT的表达，这种分子变化在阿霉素治疗后也可以观察到，从而进一步验证了DAC诱导的DNA损伤的重要性。作者证明了敲除p21基因可导致TERT上调，TERT过表达通过端粒酶非依赖性机制增加了胶质瘤细胞DNMT1水平和对DAC敏感性。此外，DNMT1的靶向RNA干扰可抑制TERT高表达的胶质瘤细胞中的DAC反应。该研究显示DAC通过P21下调TERT， TERT和DNMT1水平是DAC治疗后反应的潜在决定因素。5.顺铂诱导的周围神经病变与神经元类衰老反应有关
Cisplatin-induced peripheral neuropathy is associated with neuronal senescence-like response
Aina Calls, Abel Torres-Espin, Xavier Navarro, Victor J Yuste, Esther Udina ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 88–99, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa151化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是癌症治疗药物的一个众所周知但尚未解决的不良事件。且CIPN持久存在，其直接影响患者的生存和生活质量。铂类化合物是引起CIPN应用最广泛的药物之一。顺铂诱导的周围神经病变（CIPN）是一种常见的严重剂量依赖性不良事件，决定肿瘤治疗的剂量限制。CIPN的严重程度与背根神经节（DRG）感觉神经元中检测到的铂含量相关。然而，因为对CIPN的确切病理生理机制了解甚少，限制了开发神经保护治疗的机会。本期作者通过单细胞RNA测序（scRNAseq）研究了CIPN特征性神经生理模型小鼠DRG感觉神经元的转录组学特征，目的是确定CIPN发展的确切机制。结果分析表明DRG神经元群体中顺铂治疗诱导与DNA损伤反应（DDR）相关生物通路的上调。此外，DRG神经元也上调了Cdkn1a基因，随后通过测定其蛋白产物p21证实。尽管在顺铂治疗的小鼠DRG感觉神经元中未观察到凋亡激活途径，但这些神经元确实表达了几种衰老标志，包括衰老相关的β-半乳糖苷酶、磷酸化-H2AX和核Nfkb-p65蛋白。本研究要点包括：（1）顺铂诱导小鼠DRG感觉神经元DDR活化和p21上调。（2）顺铂诱导的小鼠DRG感觉神经元DDR活化和p21上调不促进细胞凋亡，而是一种类衰老表型。这是首次研究表明顺铂治疗诱导的DNA损伤在体内不诱导DRG感觉神经元凋亡，而是一种类衰老反应。它提出了CIPN发展的一种新机制，可能为预防甚至治疗这一临床问题指出一个新的方向。6.NF1视路胶质瘤：分析影响视力和治疗适应症的危险因素NF1 optic pathway glioma: analyzing risk factors for visual outcome and indications to treat
Amedeo A Azizi, David A Walker, Jo-Fen Liu, Astrid Sehested, Timothy Jaspan ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 100–111, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa153该研究的目的是确定小儿神经纤维瘤病1型相关视神经通路胶质瘤（NF1-OPG）患者的视力进展和治疗适应症相关的危险因素。由参与治疗的眼科专家、儿科神经肿瘤学专家、神经纤维瘤病专家和神经放射学专家组成的多学科专家团队，收集了来自六个欧洲国家具有完整临床、影像学和视觉结果数据集的NF1-OPG儿童队列。使用在共识研讨会中开发的方法，视觉和成像数据由专家小组审查并分析，以确定诊断时的因素与视觉和成像结果之间的联系。共83例（男37例，女46例，平均年龄为5.1±2.6岁；1-13.1岁）注册于欧洲治疗试验SIOP LGG-2004。这些患者被采取治疗或仅做随访观察。在多变量分析中，与不良视力预后相关的诊断因素包括：多种视觉体征和症状；视觉行为异常；新发视觉症状和视神经萎缩。斜视、肿瘤累及后视通路及肿瘤累及双侧通路，呈不良视力预后的临界意义。在接受治疗的患者中，仅有10/45的患者似乎在缩小肿瘤大小的同时视力有所改善。新发时视力下降的儿童比确诊治疗后视力下降的儿童更有可能得到症状的改善。该分析确认了症状学、视神经萎缩和既往视力丧失作为NF1-OPG儿童视力不良预后预测因素的重要性。CLINICAL INVESTIGATIONS
1.嵌合抗原受体T细胞治疗淋巴瘤后的免疫效应细胞相关神经毒性综合征：预测生物标志物与临床结果Immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy for lymphoma: predictive biomarkers and clinical outcomes
Noa G Holtzman, Hao Xie, Soren Bentzen, Vivek Kesari, Ali Bukhari ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 112–121, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa183靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）已成为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的有效治疗方法。目前尚缺乏对于一种被称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的CAR-T相关神经毒性的了解。为了更好地阐明ICANS的临床特征、治疗结果和相关的生物标志物，作者回顾性分析了关于R/R LBCL CAR-T治疗后发生ICANS的单中心分析。经axicabtagene ciloleucel（一种CAR-T疗法）治疗的R/R LBCL患者（N=45）被纳入分析。作者系统收集了有关治疗过程、临床结果和相关研究的资料。分别使用CARTOX-10评分和CTCAE v4.03标准对患者进行ICANS监测和评分。所有患者中，25例（56%）患者发生了ICANS，其中18例（72%）有3-4级严重的ICANS。ICANS的平均发展时间为5天（3-11天）。治疗前纤维蛋白原升高（517 vs. 403mg/dL，P=0.01）和LDH升高（618 vs. 506U/L，P=0.04）与发生ICANS相关。纤维蛋白原更剧烈的下降与ICANS相关（393 vs 200，P<0.01）。任何级别的ICANS对疾病的完全缓解、无进展生存或总生存均无影响。类固醇治疗ICANS的持续时间和总剂量对完全缓解、无进展生存和总生存不产生影响。axicabtagene ciloleucel治疗R/R LBCL可在大约一半的患者中发生ICANS，其中大多数为较高分级。与以前的报道相反，ICANS的出现和治疗都与较差的完全缓解、无进展生存和总生存无关。治疗前纤维蛋白原水平升高可以有效的识别出ICANS的高风险患者。2.第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂替拉鲁替尼治疗复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的I/II期研究
Phase I/II study of tirabrutinib, a second-generation Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, in relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma
Yoshitaka Narita, Motoo Nagane, Kazuhiko Mishima, Yasuhito Terui, Yoshiki Arakawa ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 122–133, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa145PCNSL是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，HDMTX和WBRT短期疗效好，但经常复发。对于复发性或难治性PCNSL患者的治疗方案有限。本研究是第二代、高度选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂替拉鲁替尼治疗复发或难治性PCNSL的I/II期研究，2017年10月至2019年6月44例患者在日本10个中心入组。在28天的第一阶段中，320mg（20例患者）和480mg（7例患者）的剂量没有达到MTD，没有观察到DLT。第二阶段方案：320毫克和禁食条件下480毫克（17例患者）。在每个剂量水平下观察到显著的临床反应（图1），IRC评估的ORR为63.6%。11例患者的最佳总体反应被评估为CRu，所有并发眼内淋巴瘤的患者均达到PR（3/3例）。脑脊液阳性9例，PR≥5例（55.6%），3例治疗后脑脊液阴性。所有患者至少有一个MYD88、CD79B和CARD11突变，每种突变型与相应的野生型患者ORR无显著差异。在安全性方面，近半数患者的AE≥3级（47.7%），其中中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少和多形性红斑最为常见。仅有6例患者出现严重的药物不良反应，导致3例患者停止研究治疗。结论：替拉布替尼对复发/难治性PCNSL患者有良好的疗效，在禁食条件下给药480mg将是最佳方案。
Clinical trial of proton craniospinal irradiation for leptomeningeal metastases
T Jonathan Yang, Neil A Wijetunga, Josh Yamada, Suzanne Wolden, Michelle Mehallow ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 134–143, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa152软脑膜转移（LM）与有限生存期和治疗选择有关。虽然受累野放疗对局部肿瘤的姑息治疗有效，但疗效缺乏持久性。质子颅脊髓照射（CSI）是一种涵盖整个中枢神经系统（CNS）的治疗方法。为评估CSI的治疗效果，来自纽约几年斯隆凯特琳医学中心的研究人员开展了首个评估大分割质子颅脊髓放射（CSI）治疗软脑膜转移性实体瘤患者的前瞻性试验，对CSI的治疗毒性进行了评估和报道。研究人员在2018年6月至2019年4月期间共募集24名LM患者。主要终点是描述与治疗相关的毒性（剂量限制性毒性，DLT）。次要终点包括CNS无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。中位随访时间是11个月。剂量爬坡队列中有两名患者经历了DLTs，包括4级淋巴细胞减少、4级血小板减少和/或3级疲劳。CNS PFS中位数为7个月（95%CI 5-13），OS中位数为8个月（95%CI 6至未达到）。4例（19%）CNS无进展12个月以上。作者发现，大分割质子颅脊髓照射的患者耐受性较好，骨髓抑制效应有限，这对通常已经接受大量前期治疗的患者而言至关重要。研究还表明，采用CSI治疗有望在一部分患者中实现中枢神经系统中的肿瘤控制和患者存活时间的延长。4.利用术中受激拉曼组织学和深部神经网络对复发弥漫性胶质瘤进行快速、无标记检测Rapid, label-free detection of diffuse glioma recurrence using intraoperative stimulated Raman histology and deep neural networks
Todd C Hollon, Balaji Pandian, Esteban Urias, Akshay V Save, Arjun R Adapa ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 144–155, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa162诊断胶质瘤复发与假性进展对确定治疗方案和预后至关重要。影像学成像不能提供确切诊断，而使用标准冰冻切片进行术中神经病理学评估局限性较大。即使是在活检组织中，鉴别肿瘤复发和抗肿瘤的治疗效果存在挑战。来自密歇根大学的研究人员尝试利用术中受激拉曼组织学（SRH）和深部神经网络可以用来提高术中复发胶质瘤的检测能力。作者展示了如何利用受激拉曼组织学（SRH）（一种快速光学成像方法），以及深部神经网络来提高疑似复发性胶质瘤患者手术标本的诊断正确率。在SRH训练集上采用交叉验证的方法训练卷积神经网络（CNN），并提出一种推理算法进行患者个体化诊断。经训练的CNN在外部SRH测试集的诊断准确率为95.8%。结果表明，SRH与CNN的诊断可以近实时的提高术中复发胶质瘤性检测率。研究结果为如何结合光学成像和计算机视觉技术，以增强传统诊断方法、提高复发胶质瘤标本的质量提供了理论依据。【王元】
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.质子放疗治疗儿童室管膜瘤的队列研究
Clinical outcomes in a large pediatric cohort of patients with ependymoma treated with proton radiotherapy
Brooke E Patteson, Sujith Baliga, Benjamin V M Bajaj, Shannon M MacDonald, Beow Y Yeap ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 156–166, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa139
儿童室管膜瘤的标准治疗包括手术切除+局部放疗。与光子放疗相比，质子放疗（PRT）可以更好地保护重要组织结构，减少晚期毒性反应。该研究分析了2001-1至2019-1期间在马萨诸塞州总医院接受PRT的145例II/III级颅内室管膜瘤患儿（<22岁）的人口统计学、肿瘤与治疗相关特征，并评估长期临床结果，失败模式以及预后因素。中位随访时间6.5年，7年无事件生存（EFS）、总生存（OS）和局控（LC）率分别为63.4％，82.6％和76.1％。51例患者出现疾病复发，其中26例（51.0％）为局部复发，19例（37.3％）远处转移和6例（11.8％）局部复发伴远处转移。116例（77.3％）患者接受了肿瘤全切术（GTR），5例（3.3％）接受近全切术（NTR），29例（19.3％）接受次全切术（STR）。GTR/NTR和STR患者的7年EFS分别为70.3％和35.2％。肿瘤切除后，肿瘤局控效应持续存在，PRT治疗儿童室管膜瘤安全有效。GTR/NTR是最重要的预后因素，手术到放疗的时间间隔＜9周，不影响疾病的预后，放疗剂量>54 GyRBE疾病的局部控制并无获益。
LETTERS TO THE EDITOR
1.胶质瘤伴有林奇综合征的治疗
Management of gliomas in patients with Lynch syndrome
Iyad Alnahhas, Appaji Rayi, Shirley Ong, Pierre Giglio, Vinay Puduvalli
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 167–168, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa227
林奇综合征（LS）是一种由错配修复基因（MMR）种系突变引起的常染色体显性遗传病。LS患者易患胃肠道肿瘤，也易患星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。
MMR系统修复DNA复制过程中由碱基配对错误引起的碱基对错配。MMR基因突变破坏了MMR蛋白的功能，引起重复DNA序列的产生及DNA修复错误，从而导致患者DNA出现微卫星不稳定（MSI）。
TMZ通过甲基化鸟嘌呤的N7和O6位置以及腺嘌呤的N3位置诱导DNA损伤。O6 DNA甲基化具有高度的致突变性，并诱导无效的错配修复循环，产生致命的双链断裂，导致检查点激活和凋亡。
考虑到TMZ的疗效依赖于功能错配修复，MMR缺陷细胞天生对其细胞毒性作用更具抵抗力，并且可能以广泛的突变为代价而存活。神经胶质瘤患者来源的细胞系在CRISPR–Cas9介导的MSH2、MSH6、MLH1或PMS2基因敲除后显示出对TMZ的耐药性。经TMZ治疗后复发性胶质母细胞瘤的MMR功能丧失主要是由于MSH6失活导致治疗耐药。最近的数据表明，用PARP抑制剂和TMZ联合治疗MSH6失活的，MMR缺陷的胶质母细胞瘤细胞，可以使其再敏感。
虽然在临床实践中胶质瘤患者没有对LS进行常规筛查，但相关癌症的家族史、多个癌症的个人史，或胶质瘤测序时偶然发现其中一个LS突变提示需要转诊给遗传咨询。使用CCNU或TMZ加PARP抑制的组合具有更强的生物学原理。免疫检查点抑制剂的使用目前已被FDA批准用于MSI或MMR缺乏的实体瘤，成为LS胶质瘤患者的一种选择。对此尚需更多的研究，因为MSI并不总是存在于MMR缺陷的胶质瘤中，并且最初的病例系列表明免疫治疗在复发性MMR缺陷的胶质瘤中缺乏有效性。
【王鹏】
2.Anlotinib可替代糖皮质激素治疗接受抗PD1/PDL-1治疗的NSCLC脑转移瘤患者的脑水肿
The efficacy of anlotinib instead of glucocorticoids for edema induced by brain metastases in NSCLC patients with anti-PD1/PDL-1 immunotherapy
Hongqing Zhuang, Yuxia Wang, Cheng Cheng, Siyu Shi
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 1, January 2021, Pages 169–171, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa236
糖皮质激素（GC）是非小细胞肺癌脑转移(NSCLC-BM)相关水肿的主要疗法。但大剂量GC可能削弱抗PD1/PDL-1的疗效。Anlotinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR、FGFR、PDGFR和c-KIT。该研究假设阻断VEGF/VEGFR，可有效减轻脑转移和放疗所致水肿。因此，回顾性分析2018-06至2019-11间，接受≥2线抗PD1/PDL-1治疗和立体定向放射外科（SRS）治疗的13例NSCLC-BM患者，共23枚脑转移灶。排除既往接受过抗血管生成治疗的患者，所有病灶均明确伴有水肿。治疗方案如图A，整个治疗过程，均未使用GC。主要观察终点为Anlotinib治疗前后的水肿指数(EI )和水肿相关症状的严重程度。EI=（水肿+病灶）体积/病灶体积。
Anlotinib治疗后未发现明显不良反应（≥2级）。所有病灶的EI均降低，治疗前后EI分别为7.87±3.34和3.19±1.45（P<0.001），图B。Anlotinib还能有效改善患者水肿相关症状（治疗前的2级降低至治疗后的1级，P<0.001）。SRS期间使用Anlotinib，未发现明显的SRS所致水肿相关症状（除1例患者出现短期水肿症状加重）。因此，作者认为Anlotinib可有效改善脑转移或SRS所致水肿，或可取代SC，从而避免影响NSCLC脑转移患者免疫治疗的疗效。作者还推测，其他抗VEGF疗法也可成为脑转移瘤免疫治疗患者水肿治疗的替代选择。
【李佩静，陈媛媛】
