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开工第一天 Cell正刊：工程化益生菌经鼻脑部药物递送

生物材料前沿 · 公众号 · · 2025-02-06 10:09

正文

通过嗅上皮（OE）进行鼻内给药为脑靶向治疗提供了一条直接途径，尽管其可行性受到嗅上皮解剖和吸收限制的阻碍。在本研究中，作者鉴定了一种对嗅上皮具有天然亲和力的共生菌株——植物乳杆菌WCFS1（Lp），并对其进行工程改造，使其作为脑部药物递送的载体。通过鼻内给药，Lp在嗅上皮内释放特定的有效载荷分子，随后这些分子被转运并积累在大脑中。Lp的治疗效果通过重组产生和分泌食欲调节激素进一步得到验证。在肥胖预防的小鼠模型中，通过鼻内给药，工程化的Lp显著缓解了与肥胖相关的症状。这表现为食欲下降、体重增加减少、葡萄糖代谢改善以及脂肪沉积减少。本研究证明了Lp作为鼻内递送载体的能力，强调了其在脑靶向治疗应用中的潜力。

简而言之，作者靶向了仅存在于嗅上皮（OE）顶端的N-乙酰肝素硫酸盐（NaHS），用于细菌结合（图1A）。作者鉴定出一种口腔共生菌——植物乳杆菌WCFS1（Lp），它通过其表面的寡肽底物结合蛋白（OppAs）识别NaHS（图1B）。为了验证这一策略，我们使用异硫氰酸荧光素（FITC）作为示踪剂，可视化Lp介导的鼻内递送过程。在小鼠中，FITC标记的Lp在鼻内给药后特异性地定位于嗅上皮，随后FITC逐渐释放并积累在嗅球（OB）中。在确认FITC成功递送后，我们评估了Lp递送治疗药物的潜力。我们对Lp进行工程改造，使其分泌三种食欲调节激素：瘦素（leptin）、α-黑素细胞刺激激素（a-MSH）和脑源性神经营养因子（BDNF）（图1C和1D）。在高脂饮食的小鼠中，给予工程化Lp显著减少了体重增加，改善了脂肪沉积，并提高了葡萄糖代谢。作者进一步比较了分泌瘦素的Lp和重组瘦素（r-Lep）在预防小鼠肥胖中的效果，采用了每日给药和间隔给药两种方案。在较低频率给药的情况下，工程化Lp在嗅上皮中持续释放瘦素，并在预防肥胖方面表现出显著优于r-Lep的效果，显示出更好的食欲抑制、体重维持和葡萄糖代谢改善。