第一作者：王滔1，戴璐璘2，赖伊杰1，王凤婷1，张莹莹3，王宇涵1，李殿友1，占世坤1，卞留贯1，孙伯民1
通讯作者：孙伯民1
作者单位：1上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科；2浙江大学医学院附属邵逸夫医院精神科；3复旦大学类脑智能科学技术研究院
REF: Wang T, Dai L, Lai Y, et al. Parameter-based analysis of clinical efficacy of combined bed nucleus of the stria terminalis-nucleus accumbens deep brain stimulation for treatment-resistant depression. J Neurosurg. Published online January 12, 2024. doi:10.3171/2023.10.JNS231855
PMID: 38215436
难治性抑郁症（TRD）是一种严重致残的精神疾病，对常规治疗（药物治疗、心理治疗等）反应欠佳。许多研究已经提出脑深部电刺激（DBS）用于治疗TRD患者，包括腹侧内囊/腹侧纹状体（VC/VS）、腹侧内囊前肢（vALIC）、终纹床核（BNST）和伏隔核（NAc）在内的诸多脑深部核团被认为是TRD-DBS的潜在靶点，但其临床疗效仍需进一步验证。本课题组近期的临床研究显示，对BNST-NAc进行双靶点联合刺激可有效改善TRD患者的抑郁症状，其中BNST可能具有主要治疗作用。本研究成果不仅有助于优化DBS程控参数，而且为临床医师提供了深入探索双靶点差异的可能性。
本研究前瞻性纳入2021年3月至2023年5月在瑞金医院接受BNST-NAc双靶点DBS的TRD患者。纳入标准：（1）符合国际疾病与相关健康问题统计分类第十版（ICD-10）“复发性抑郁障碍，抑郁发作”诊断标准；（2）年龄在18至65岁之间；（3）目前抑郁发作持续时间≥2年，或反复发作，发作次数≥4次（目前发作持续时间≥1年）；（4）难治性抑郁，至少3次足量足疗程治疗失败，包含至少2种不同作用机制的抗抑郁药物足量足疗程（8周以上）的治疗；拒绝、无法耐受或者对无抽搐电休克治疗疗效欠佳；（5）症状严重程度：HAMD-17≥17分。排除标准：（1）精神分裂症或其它精神病性症状；（2）严重的人格障碍；（3）严重的神经系统疾病，如癫痫发作或脑出血中风史；（4）脑结构异常；（5）全身麻醉或立体定向神经外科手术禁忌症。
本研究采用景昱八触点DBS电极（1202型号），具体规格：触点长度1.5mm，触点间距0.5mm，电极直径1.27mm，触点总距离15.5mm。
原则上，刺激参数依据受试者最大耐受程度而设定，后期随访程控则基于患者切身感受与量表评估结果细化调整。若患者表示在连续刺激状态下难以维持稳定情绪，研究者将添加1-2个程序组（与原刺激参数差异化，而非关闭刺激）形成定时刺激模式，以谋求相对稳定的情感体验。
主要评价指标由汉密尔顿抑郁评定量表17项（HAMD-17）量化患者抑郁症状的严重程度。当评分改善率达一半及以上则认为治疗有效，当评分在7分及以下则认为病情获得临床缓解。其他量表包括蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）、汉密尔顿焦虑评定量表14项（HAMA-14）以及抑郁和躯体症状量表（DSSS）。此外，每次随访时研究者都会记录当时的刺激参数，用于计算DBS总体能量释放（TEED），用于Lead DBS计算相应的刺激活化区域（VTA），从而获得VTA与双靶点重叠空间内单位时间（24小时）通过的电荷量。
将单次随访评估产生的HAMD-17、HAMA-14、MADRS和DSSS改善率，刺激参数产生的VTA作为一个数据组，利用Lead Group模块纳入各数据组。依据HAMD-17改善率将数据组分为有效组与无效组，分层选取七成数据组用于机器学习模型训练，并完成五折交叉验证，从而寻找具有统计学意义的有利/无利于抑郁症状改善的体素集合，即蜜点模型。剩余三成数据组用于模型预测，将每个预测值与实际改善率关联比较，检验模型的预测性能。
共23名TRD患者（平均年龄32.6±9.9岁，3名女性）纳入研究，平均病程14.6±8.1年。随访时间为4至24个月，每个患者记录到5-33个刺激参数组（共获得353个数据组）。末次随访时，电压范围3.8–5.7V，脉冲宽度范围120–210μsec，频率范围160–180Hz。各电极位置与手术计划基本一致。双侧电极与手术计划靶点的距离无显着差异（图1）。
图1：Lead DBS呈现电极与脑深部核团的相对位置关系。这些患者的抑郁症状均有不同程度的改善（图2）。HAMD-17量表平均改善57.0%，MADRS平均改善42.9%，HAMA-14平均改善46.4%。末次随访时，60.9%的患者属于治疗有效，其中7例患者获得临床缓解。
各量表评分呈现较高的相关性（相关系数≥0.704，p<0.001），表明患者抑郁期间常伴有焦虑症状。鉴于刺激参数包括连续刺激模式与定时刺激模式，单一分析VTA在双靶点空间重叠体积与量表评分的关联程度未免有失偏颇，因此本研究选取单位时间（24小时）内通过重叠体积的电荷量作为新的评价变量。当通过BNST的电荷量越多，HAMD-17量表评分越低（ρleft=−0.377，p<0.001；ρright=−0.215，p<0.001），提示VTA与BNST重叠体积对于抑郁症状的改善可能更重要，意味着激活触点的位置和刺激幅度对抑郁症状的改善具有重要作用。
HAMD-17量表改善率的蜜点模型显示，位于BNST背部的VTA与抑郁改善负相关（t=–4.10，p<0.05），而位于腹侧BNST与NAc的VTA与症状改善呈正相关（t=5.18，p<0.05），即揭示了蜜点位置（图3）。交叉验证显示蜜点模型的拟合度为0.23（p=0.025），模型预测拟合与测试组的相关度为0.37（p=0.029）。
本研究的治疗结果支持双靶点刺激（BNST-NAc），并提示BNST在同时刺激期间的贡献更大。蜜点模型的构建更是直观展示与抑郁症状改善密切相关的空间区域，为术后程控参数优化、预览刺激效果提供参考。与运动障碍的DBS参数不同，本研究采用高振幅、长脉宽和高频参数来扩展刺激空间，以同时调控电极路径上的脑深部核团。尽管患者更喜欢高参数组合所达到的情绪状态，但连续高参数刺激并非持续奏效，需要利用定时刺激模式，以相对低电压/低频刺激与原始高电压/高频组合交替，达到相对平稳的情感体验。双靶点贯穿的电极路径使得在未来研究中，在同一受试者单独刺激每个靶点，以探索双靶点差异成为可能。
上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科主任，脑机接口与神经调控中心主任，主任医师，医学博士，博士生导师
担任世界立体定向及功能神经外科学会（WSSFN）精神疾病外科治疗委员会主席、亚-澳立体定向功能神经外科学会（AASSFN）前主席、亚洲癫痫外科学会常委，中国康复医学会帕金森病与运动障碍专业委员会副主任委员，中华医学会神经外科学会功能神经外科组委员，中国神经科学学会学习记忆基础与临床委员会委员等
《中华神经科杂志》通讯编委，《Stereotactic and Functional Neurosurgery Journal》、《临床神经外科杂志》编委，《World Neurosurgery》、《Neurosurgery》、《Journal of Neurosurgery》等杂志特约审稿人
国际上首创伏隔核-终纹床核联合精准电刺激治疗难治性抑郁症（2023）、首创手术治疗神经性厌食症（2006）并在世界上发表第一篇脑深部电刺激治疗神经厌食症（2012）和内囊前肢毁损治疗神经性厌食症（2017）报道、首次报告丘脑底核电刺激治疗肌张力障碍（2003）等，作为唯一中国神经外科医师参与编著《尤曼斯神经外科》第七版
近年来在National Science Review、Brain、Molecular Psychiatry、Biological Psychiatry、Annals of Neurology、Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry、Movement Disorders、Journal of Neurosurgery、Neurosurgery等高水平杂志发表论文100余篇，其中厌食症手术治疗获得Neurosurgery 2019年度功能神外最佳论文称号
主编专著《Neurosurgical Treatments for Psychiatric Disorders》并参编本领域的权威专著《Stereotactic and functional neurosurgery》 、《Operative neuromudulation》 、《Neuromudulation》、 《Youmans & Winn Neurological Surgery》 ，主持多项国家自然科学基金和科技部重大专项等科研项目
带领瑞金医院功能神经外科团队完成帕金森病、肌张力障碍、癫痫、精神疾病等各种疑难病症上万例，所领导的功能神经外科是世界上最大规模的功能神经外科中心之一
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