出血是外伤性损伤的主要死亡原因，尤其在创伤后的最初一小时内，控制出血至关重要。现代战争中
90%
的潜在生存伤害涉及不可压缩性出血，这类出血在平民中占
30-40%
。目前止血材料包括粉末、纱布、水凝胶和海绵，但它们各有局限性，尤其是在处理大量或不可压缩性出血时。近年来，虽然开发了具有自驱动特性的移动止血粉，能够对抗血流到达深部出血部位。但它们存在多种局限性，如生物相容性低和粘接弱。最近，用于组织内或腔内手术的可注射和可膨胀止血剂（如
XStat
和
ResQFoam
）显示出较高的躯干出血控制功效。然而，由于其不可降解性和其他潜在设计缺陷，
XStat
装置和
ResQFoam
治疗的患者需要花费更多的时间来移除每个海绵，且可能导致几种并发症，如肠道损伤和可能的腹腔间隔室综合症等。许多其他形状记忆聚合物止血剂则血液吸收和挤压强度有限，并且需要较长时间来恢复其形状。因此，开发一种可注射、可降解和可膨胀的止血剂是迫切需要的，这些止血剂具有快速的体积膨胀和高促凝性能。并通过自我驱动作用迅速进入深穿孔和不规则伤口，使出血部位得到充分有效的接触。
西安交通大学前沿科学技术研究院
郭保林
教授团队
开发了一种可注射可降解的席夫碱水凝胶生物活性粘合剂。这种生物活性粘合剂具有优异的抗菌和促凝血性能、快速自膨胀和自驱动性能，以及良好的湿组织粘附性，可用于快速控制大出血。用氧化葡聚糖（
OD
）交联月桂酸修饰的
QCS
（
QCSL
）和没食子酸修饰的
QCS
（
QCSG
）形成水凝胶网络。此外，将多孔碳酸钙和乙酸之间的发泡反应引入到上述双组分水凝胶系统中，以提供自膨胀和自驱动性能。研究评估了水凝胶的抗菌活性、细胞相容性、组织粘附性、可降解性、钙离子释放量和体积膨胀率。此外，还评估了水凝胶对
MRSA
感染皮肤创面的愈合效果。
该研究以“
Injectable Self-Expanding/Self-Propelling Hydrogel Adhesive with Procoagulant Activity and Rapid Gelation for Lethal Massive Hemorrhage Management
”为题发表在
23
年的《
Advanced Materials
》上。
【
制备工艺
】
水凝胶前体材料的合成
:
制备
QCSG
，
QCS
是通过将
GTMAC
接枝到壳聚糖的氨基上合成的。然后，以
HOBt/EDC-HCl
为催化剂，通过酰胺化反应将
GA
接枝到
QCS
的主干上，得到
QCSG
。制备
QCSL
，则以
EDC-HCl/NHS
为催化剂，通过酰胺化反应将
LA
接枝到
QCS
的主干上，得到
QCSL
。
自膨胀自驱动水凝胶的制备：
将等重量的
QCSG
和
QCSL
溶于去离子水中，然后加入预设量的醋酸，形成混合溶液。该溶液含有
5 wt%
的
QCSG
和
5 wt%
的
QCSL
。在去离子水中溶解
OD
，形成
15 wt%
的溶液。随后，在超声下将
CaCO
3
微颗粒（最终浓度为
35 mg ml
-1
）分散到
OD
溶液中，形成
OD/CaCO
3
混合物。在制备水凝胶时，使用涡旋混合器或双针注射器均匀混合
QCSG/QCSL
和
OD/CaCO
3
混合物。混合后，两种成分会立即发生希夫碱交联和溶胶到凝胶的转变。此外，在凝胶化过程中还会同时产生二氧化碳，使溶胶迅速膨胀。水凝胶被命名为
OD-C/QGQL-An
，其中
OD
代表氧化右旋糖酐，
C
代表
CaCO
3
，
QGQL
代表相同浓度的
QCSG2
和
QCSL2
，
A
代表醋酸，
A
后面的
n
代表水凝胶前体中醋酸的浓度（μ
L mL
-1
），分别为
5
、
15
、
30
和
45
μ
L mL
-1
。用
QCS
取代
OD-C/QGQL-A30
中的
QCSG2
和
/
或
QCSL2
，还制备了名为
OD-C/QQ-A30
（不含
LA
和
GA
）、
OD-C/QQL-A30
（不含
GA
）和
OD-C/QGQ-A30
（不含
LA
）的对照水凝胶。
【
文章亮点
】
1
、新型水凝胶设计：
开发了一种结合自膨胀和自驱动特性的注射型水凝胶，能有效控制深层和不规则伤口的出血。
2
、快速凝胶化和扩张：
该水凝胶具有快速凝胶化和扩张速率，能够迅速到达出血点并形成物理屏障。
3
、优异的抗菌和抗氧化性能：
该水凝胶展现出良好的抗菌活性和抗氧化效率，有助于伤口愈合和防止感染。
4
、组织粘附能力：
该水凝胶对湿组织具有出色的粘附能力，能够牢固地固定在伤口表面，防止出血。
5
、促凝能力：
该水凝胶具有比传统止血材料更高的血细胞
/
血小板粘附活性，能加速凝血过程。
6
、生物可降解性和生物相容性：
该水凝胶能够在体内降解，减少了二次手术移除的需求，同时具有良好的生物相容性。
7
、有效止血：
在多个动物模型中，该水凝胶展现出比传统止血材料更优的止血效果。
图
1 a)
可注射的、自膨胀的、自驱动的水凝胶粘合剂的制备示意图。
b)
抗菌自膨胀自驱动水凝胶生物胶注射猪锁骨下动脉
/
静脉横断出血模型示意图。
c) QCS
、
QCSL
和
QCSG
的
1
H NMR
谱。
d) OD
的
1
H NMR
谱。
e)
水凝胶组分的
FT-IR
光谱。
f) GA
、聚合物和聚合物
/CaCO
3
溶解或分散在去离子水或含乙酸的去离子水中的紫外可见光谱。
g)
多孔
CaCO
3
微粒、水凝胶
OD-C/QGQL-A0(
无乙酸
)
和水凝胶
OD-C/QGQL-A30
的
XRD
光谱，以及
CaCO
3
微粒的扫描电子显微镜图像
(
插图
)
。
h)
水凝胶
OD-C/QGQL-A0(
无乙酸
)
和
OD-C/QGQL-A30
的
FT-IR
光谱。
图
2 a)
水凝胶的溶胀比
(n = 3)
。
b)
含
pbs
的水凝胶的
pH
值与时间曲线
(n = 3)
。
c)
在
37
℃下，恒定应变为
1%
，频率范围为
1 - 50 rad s
- 1
时，水凝胶的频率依赖流变行为
(n = 1)
。
d)
频率为
10 rad s
- 1
时，水凝胶的储存模量
(n = 1)
压缩应变为
80%
时水凝胶的单轴压缩应力
-
应变曲线
(n = 1)
。
f) OD-C/QGQL-A5
、
OD-C/QGQL-A15
、
OD-C/QGQL-A30
、
OD-C/QGQL-A45
在
PBS
溶液中培养的体外降解曲线
(n = 3)
。
g)
膨胀后水凝胶的扫描电子显微镜图像。
h)
水凝胶的孔径分布统计
(n = 20)
。
i)
用共聚焦激光扫描显微镜原位观察膨胀和
FITC
标记的水凝胶的三维荧光图像。
j)
膨胀后的水凝胶的体积膨胀比
(n = 3)
。
k)
最大体积下水凝胶的凝胶次数
(n = 3)
。
l)
水凝胶的平均体积膨胀率，计算为单位时间内膨胀体积与初始体积之比
(n = 3)
。
图
3 a)
密闭空间中膨胀水凝胶的压应力
(n = 1)
。压应力是通过逐渐将完全膨胀的水凝胶压缩回其原始体积来评估的，在测试过程中没有
CO
2
泄漏。这是用来评估水凝胶在完全膨胀时的最大压应力，在一个非变形和有限的空间。
b) OD-C/QGQL-A30
水凝胶前驱体在非变形表面上，当前驱体加载管与非变形表面间隙为
1mm
时的挤压应力
-
时间曲线
(n = 1);
该模型用于评价水凝胶前驱体在非密闭空间内不可变形表面膨胀和固化过程中产生的压应力随时间的变化。模拟结果
:c) COMSOL Multiphysics
流固耦合分支中口腔伤口水凝胶膨胀
;d)
前驱体和气体压力膨胀。分析
:e)
体积和密度变化，
f)
流体速度，
g)
压力，
h)
膨胀过程中的应力。
i)
水凝胶膨胀机理示意图。
图
4 a)
猪皮肤用水凝胶的粘附强度
(n = 6)
。
b)
猪骨骼肌组织用水凝胶的粘附强度
(n = 6)
。
c)
水凝胶
OD-C/QGQL-A30
与猪皮肤组织粘附时的破裂压力
(n = 4)
。正常收缩压的误差条为最低正常收缩压
(90)
的标准差正常最高收缩压
(140 mmHg)
。
d)
水凝胶
OD-C/QGQL-A30
粘附在大鼠心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏上的照片。
e)
水凝胶的组织粘附机理示意图。
图
5 a) ACD
抗凝全血和
b) ACD
抗凝全血
(n = 6)
对水凝胶和对照组进行体外动态全血凝血评价。
c)
粘附在水凝胶和对照止血材料上的血小板相对含量
(n = 6)
。
d)
细胞粘附在水凝胶和对照上的扫描电子显微镜图像。
e) OD-C/QGQL-A30
水凝胶注入
ACD
抗凝全血后的表面和内部形态。
图
