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催化计 · 公众号 · · 2024-08-18 19:15

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均相催化与酶催化群-2： 929342001

第一作者： Liang-Wen Qi

通讯作者：卢一新院士、 K. N. Houk 院士

通讯作者单位：新加坡国立大学、加州大学洛杉矶分校

图 1. Ir 催化叠氮芳烃不对称 C-H 键官能团化

如何通过亲核芳香取代的方式实现芳烃的 C-H 键官能团化仍然是个巨大的挑战。

有鉴于此， 新加坡国立大学卢一新教授、加州大学洛杉矶分校 K. N. Houk 教授等 报道 Ir- 类氮宾（ nitrenoid ）催化芳烃 C-H 键官能团化的策略，这种合成方法能够使用常见的芳基叠氮化合物作为亲电试剂，与多种多样的亲核试剂反应。反应能够以恶唑啉配位的 Ir 作为催化剂，以立体选择的方式合成手性 2- 氨基 -2′- 羟基 -1,1′- 联萘化合物，由于这个化合物能够作为分子砌块、配体、不对称催化剂等应用，说明该反应方法的应用前景。反应机理研究以及 DFT 理论计算结果显示该反应通过 Ir- 类氮宾中间体进行 C-H 键官能团化转化。这种芳烃 C-H 键官能团化反应能够拓展芳香族化合物亲核取代反应，有助于合成含有苯胺结构的功能化合物。

芳基叠氮化合物 (phenyl azide) 的 C-H 键官能团化

图 2. 现有的芳烃 C-H 键官能团化、金属 - 类氮宾催化反应

首先对苯基叠氮化物与各种亲核试剂的反应，说明这种类氮宾中间体能够通过 S _N 2 实现芳烃 C-H 键官能团化。以吲哚作为亲核进攻反应物进行研究（吲哚时非常重要的生物活性分子结构、天然产物化合物结构、材料科学的重要成分）。对一系列常用过渡金属催化剂测试，发现 [Cp*IrCl ₂ ] ₂ 能够生成产物 3a 的收率为 8 % ， [Ru( p -cymene)Cl ₂ ] ₂ 或者 [Cp*RhCl ₂ ] ₂ 没有催化活性。使用含有亚胺配体的 Cp*-Ir 催化剂（ Ir1 ），反应获得比较好的收率，而且反应过程中没有发现邻位的异构体产物。随后对反应的其他参数进行优化，产率达到了 88 % 。

研究了结构各异的芳基叠氮化合物的反应兼容性。结果显示邻位修饰取代基（比如丙基（ 3b ）、碘（ 3c ））表现比较好的产率。间位修饰醚（ 3d ）、氯（ 3e ）、酰胺（ 3f ）、苯基（ 3g ）、酯基（ 3h ）的底物同样具有很好的反应。反应对 2,5- 双位点修饰的底物（ 3i 和 3j ）也表现非常好的兼容性， 3,5- 双位点修饰的底物（ 3k ）反应的对位 / 邻位产物比例为 8:1 。对位修饰取代基的苯基叠氮化物（ 3l ）能够以非常好的收率生成邻位官能团化产物。此外，稠环化合物，比如萘（ 3m ）、二苯并呋喃（ 3n ）和吲唑（ 3o ）都是非常合适的底物。

这种 C-H 键官能团化反应策略还能够用于复杂天然产物以及治疗药物（ 3p-3r ）的后期衍生化。作者发现反应对吲哚底物有兼容性， C2 位点取代的吲哚能够很好的转化为目标产物（ 3s-3u ）。作者发现 N- 烷基化官能团起到非常重要的作用，修饰苄基的吲哚能够生成一定产物（ 3v ），但是修饰 N- 甲氧基羰基官能团的底物（ 3w ）反应受到阻碍，特别是 N-H 吲哚底物没有生成芳基化的产物。当使用 C-4 （ 3x ）、 C-5 （ 3y ）、 C-6 （ 3z ）修饰取代基的吲哚底物在该反应中能够得到优异的收率。当使用 1,3- 二甲基吲哚作为亲核试剂，与叠氮苯反应只生成极少量的产物（ 3aa ），当和 β- 叠氮萘反应时，以 72 % 的收率生成 2- 芳基化的产物（ 3ab ）。

总之，这个 Ir- 类氮宾方法时一种普适性的策略，能够兼容各种芳基叠氮化合物以及广泛的亲核试剂。

图 3. Ir- 类氮宾催化芳基叠氮化合物的 C-H 键官能团化

立体选择合成 NOBINs 化合物

图 4. Ir- 类氮宾实现 β- 叠氮萘和 β- 萘酚 C-H 键不对称官能团化

作者使用优化的 Ir- 类氮宾芳烃 C-H 键官能团化体系合成重要意义的有机化合物。作者进一步研究轴手性化合物的不对称合成，轴手性化合物在不对称催化、天然产物合成、药物化学、材料科学领域的应用非常广泛。比如， BINAP （ 2,2'- 双 ( 二苯基膦 )-1,1'- 联萘）、 BINAM （ (1,1'- 联萘 )-2,2'- 二胺）、 NOBIN （ 2'- 氨基 -2- 羟基 -1,1'- 联萘）。这些化合物在不对称催化领域起到非常重要的作用，但是这些化合物的合成通常需要使用 Cu 或 Fe 进行交叉偶联，或者 Lewis 酸作为催化剂进行偶联。

作者调节 Ir 催化剂的配体，优化 Ir 催化合成 NOBINs 的反应。 1,1'- 联 -2- 萘酚构筑的 Ir2 不对称结构催化剂难以在产物中得到优异的立体选择性。此外，当使用含有 N,N′- 双齿配体的结构不对称 Ir(III) 催化剂 Ir3 和 Ir4 ，（在 C(sp ³ )-H 键酰胺化反应中具有非常好的效果，能够调节酰基氮烯中间体的反应活性），但是 Ir3 和 Ir4 没有产物生成，这说明芳基氮烯和酰基氮烯之间的反应活性存在巨大的不同。随后加入酸性添加剂，加快 C-H 键活化反应速率。作者发现手性磷酸 L1 配体或者 L1-Ag 没有引发不对称催化反应的发生。

随后使用广泛使用的恶唑啉配体研究 Ir(III) 的不对称催化活性，结果显示 Ir5 催化剂的产物只能得到 22 % e.e. 的立体选择性，随后研究结构修饰对恶唑啉催化的效果，发现修饰茚满结构的恶唑啉配体得到改进的立体选择性（ Ir8 ， 50 % e.e. ）。而且，进一步的在修饰的茚满位点安装取代基能够进一步调节立体相互作用和电子相互作用，结果显示 Br 修饰的茚满在催化反应得到显著改善的立体选择性。当使用萘替换苯作为配体，得到的 Ir16 催化剂得到最好的立体选择性，另外 Ir16 化合物的合成达到克级量的水平。

使用 Ir16 作为催化剂，作者更换溶剂、温度、反应浓度进一步优化反应体系，其当 Ir16 催化剂的比例为 5 mol % ，在 TFE 溶剂和 40 ℃ 进行反应目标产物 7a 的产量达到 92 % ，立体选择性达到 91 % e.e. 。

图 5. 底物拓展。 Ir- 类氮宾催化 β- 叠氮萘和 β- 萘酚 C-H 键不对称官能团化

反应拓展 。首先拓展 β- 萘酚结构的反应物，丁基（ 7b ）、环丙基（ 7c ）、环己基（ 7d ）取代基的反应物都对反应适用，得到高产率和优异的立体选择性。反应能够兼容含有溴（ 7f, 7k, 7m ）、碘（ 7n ）、醚（ 7j ）、酯（ 7g 和 7l ）、氨基甲酸酯（ 7h ）取代基的底物。反应能够合成含有频那醇硼酸酯官能团的 NOBIN 7i ，其中的硼酯官能团能够通过交叉偶联反应进行衍生化。对芳基官能团修饰的 β- 萘醇底物进行拓展。 C6 位点修饰苯官能团的底物（ 7e ）能够兼容。当 C3 位点修饰苯基，能够以较高的立体选择性生成对应的产物（ 7o ）。除了萘醇之外的亲核试剂同样能够合成 NOBIN 衍生物（ 7p-7z ）。这个合成方法学实现了 β- 萘酚和 2- 叠氮萘的各种合成，表现了对底物的广泛兼容（ 8-10 ）。此外，由于反应具有非常温和的反应条件，因此能够对生物活性化合物进行后期衍生化转化。比如，能够以 92 % 产率和单一手性对映体的方式生成含有雌酮（ 12 ）的产物。

机理研究

图 6. 反应机理

通过控制实验和 DFT 理论计算研究反应机理，排除了 3,3-σ 重排反应的可能性，排除了自由基反应的可能性，验证反应是 S _N Ar 过程。作者通过 ¹ H NMR 测试，发现萘叠氮化合物 8l 与 Ir1 进行反应的时候， C6 甲基向低场移动（ δ, 2.61 ），说明生成的 Ir 中间体导致苯环产生更强的亲电性，因此有助于 S _N Ar 反应的发生。通过 DFT 理论计算研究叠氮萘（ 8a ）与 β- 萘酚（ 9a ）在 Ir16 催化剂的反应机理和过程。基于理论计算结果，说明芳基 Ir 类氮烯中间体的形成是反应过程的决速步，这个结果与动力学实验的结果相符，与非线性效应（ NLE, non-linear effect ）符合。

通过机理研究和 DFT 理论计算，说明反应的中间体是 Ir 类氮宾过程的 C-H 键官能团化转化。这项关于金属类氮宾中间体的 C-H 键催化活化反应为发展新型 S _N Ar 反应提供机会，能够推动和发展新型芳烃 C-H 键官能团方法学。

作者介绍

K.N.Houk 教授于 1993 年成为新西兰 Erskine 院士， 2002 年当选美国文理科学院院士， 2003 年当选国际量子分子科学院院士， 2010 年当选美国国家科学院院士， 2021 年当选中国科学院外籍院士。

Houk 教授于 1984 年获美国化学会（ ACS ） Akron 分会奖；

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