重组人血小板生成素在中国治疗肿瘤化疗导致的血小板减少症的成本-效果分析

杨 帆 ¹ 李林国 ² 宣建伟 ³

1.上海盛特尼医药科技有限公司；

2.复旦大学公共卫生学院；

3.中山大学医药经济研究所

癌症化疗中一个最常见的毒副作用是患者骨髓功能下降（Myelosuppression），从而导致红血细胞、白细胞和血小板減少 ^[1] 。近年来随着新药的批准上市，化疗后嗜中性白血球减少症和贫血症已经减少，而血小板减少仍然是一个重要的临床问题，存在不能满足的医疗需要。虽然血小板输血可以提供一个临时的解决方案，但却不能解决血小板减少的根本问题。管理化疗相关的血小板减少往往涉及治疗药物剂量减少或延期治疗 ^[2] 。此外，血小板减少也会影响到患者的生活质量，并大量增加医疗成本。血小板减少和出血并发症的高度相关性在60年代就已被研究确立 ^[3] 。通过血小板输血虽然可以降低严重出血并发症的风险，但也有潜在的其他风险，包括输血反应、细菌或病毒传染、宿主疾病传染以及严重的异体免疫反应。据文献报道，在美国因血小板减少而增加的医疗费用为 1035～5328 美元/次或周期 ^[4] 。

重组人血小板生成素（rhTPO）在 2014 年版《肿瘤化疗导致的血小板减少症诊疗中国专家共识》 ^[5] 中被推荐作为化疗导致的血小板减少症治疗用药，是世界上第一个完成 rhTPO 临床试验并被批准上市的基因工程药物，填补了骨髓三大血细胞系中缺乏调节巨核细胞特异性药物的空白，具有促进血小板生成的作用。

本研究是在中国人群的背景下，通过文献检索和全国范围内专家调研的方法来进行研究，比较rhTPO用于肿瘤化疗导致的血小板减少症（chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT）的成本-效果分析。

1.1  研究方法

1.1.1  文献检索

通过计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI，1989 年至2016年7月）、万方数据知识服务平台（1977年至2016年7月）和中国生物医学文献数据库 Pubmed（1979年至 2016年7月）发表的 rhTPO 和白细胞介素11（IL-11）治疗实体瘤CIT的所有平行对照试验。

1.1.2  专家咨询

正式调查前对临床专家进行访谈，以论证问卷结构和内容。

1.1.3  专家问卷调查

拜访临床专家，进行问卷调查。问卷设计内容包括疾病概况、临床诊疗及药物使用费用、药物常见不良反应及术后并发症的治疗费用和严重不良反应成本。

问卷设计流程：通过文献回顾法和专家深度访谈法设计问卷内容；然后选取武汉和广州的四名专家进行问卷预调查；根据专家的反馈进一步完善问卷的内容和逻辑顺序，最终确定调研用的问卷版本。

专家的抽取：研究者在3个一线城市（上海、北京和广州）及3个二线城市（济南、武汉和成都）进行专家抽样调查。以上城市代表了不同的城市发展水平和地域分布。研究者抽取在以上城市三级甲等医院中工作，具有10年以上CIT诊疗经验，每年问诊10例患者以上，并且拥有使用重组人血小板生成素治疗CIT临床经验的专家。

原始问卷数据录入到Epidata 2.1b中进行核对和清理工作，取中位数作为模型计算值。

1.2  成本效果模型构建

根据文献检索和专家问卷调查结果，最终确定的成本效果模型图见图1。基于模型，利用 TREEAGE 软件进行模型图绘制，并运用Excel软件进行模型编程和数据录入，计算rhTPO用于肿瘤化疗导致的血小板减少症的成本效果。根据肿瘤化疗所致血小板减少症诊治中国专家共识 ^[5] ，临床上针对Ⅰ度血小板减少症仅需保持密切观察，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症才需进行治疗，因此本研究模型图见图 1。

1.3  数据来源

本研究在北京、广州、上海、成都、济南和武汉6个城市的三级甲等医院抽取的共51名专家进行问卷调查。每家医院选取1～2名具有10年以上CIT诊疗经验的临床专家进行问卷调查。本研究将对所获得数据加以分析整理并统计出中位数，以代入模型进行预算影响分析及敏感性研究。

2.1  临床效果

本研究是将rhTPO和IL-11进行对比且从Ⅲ度和Ⅳ度血小板减少症发生比例角度来对比两种药品的疗效，根据前期文献检索结果，仅得到喻杰等 ^[6] 和戴晓芳等 ^[7] 发表的两篇文献，因此将其研究结果作为本研究中的疗效数据来源，并将两篇文章数据整合后得到使用 rhTPO、IL-11 的Ⅲ度和Ⅳ度患者血小板减少症发生比例（以下统称严重血小板减少症患者）。从表1得知，rhTPO 在各种疗效指标上均优于IL-11。

2.2  直接医疗费用

2.2.1  药物治疗成本

根据 53 名专家问卷调查结果，rhTPO、IL-11 用于治疗 CIT 的时间分别为 5.9、8.25 d（极值/上下四分位数分别为 3～15/5.00～7.25、5～25/6.00～10.5），rhTPO 和 IL-11 价格采用的是2009—2015 年全国中标平均价，分别为 1102、146 元，注射和交通费用的中位数均为 5 元（极值/上下四分位数分别为1.5～25.0/2.50～6.25），可得出药物治疗成本分别为6560.8、1287.0元。见表2。

2.2.2  血小板减少症治疗成本（血小板输注除外）

由于rhTPO与IL-11治疗血小板减少症的比例为：Ⅲ度分别为39.7%、67.6%；Ⅳ度分别为11.1%、35.2%，而Ⅲ度、Ⅳ度血小板减少症的治疗成本（血小板输注除外）为1093、1741元（由问卷调查并计算得出），因此总成本分别为627.2、1351.7元。见表3。

2.2.3  血小板减少导致出血的治疗成本（血小板输注除外）

根据问卷调查结果，Ⅲ、Ⅳ度体表出血患者的出血概率分别为 5%、15%，Ⅲ、Ⅳ度器官出血患者的出血概率为 1%、6%。根据两种药物治疗CIT 的概率，可得出使用 rhTPO 治疗体表出血和器官出血的概率分别为3.7%、1.1%，使用IL-11治疗体表出血和器官出血的概率分别为8.7%、2.8%。根据问卷调查两个不同出血部位的治疗费用为1513、7646元。因此在CIT的治疗过程中，使用rhTPO治疗出血的成本为140.1元，而使用IL-11治疗出血的成本则为345.7元。见表4。

2.2.4  血小板输注成本

根据专家问卷结果，血小板输注成本由出血治疗成本和输注成本组成，其中次均血小板输注成本的计算又涉及到下个周期血小板输注的无效成本。

2.2.4.1  出血治疗成本

出血概率和出血治疗成本通过问卷调查得到，根据rhTPO和IL-11治疗CIT发生Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症比例及不同出血部位的出血概率，可以得出 rhTPO 治疗 CIT 引起的Ⅲ、Ⅳ度体表出血的概率分别为2.0%、1.7%，引起Ⅲ、Ⅳ度器官出血的概率分别为0.4%、0.7%；而IL-11治疗CIT引起的Ⅲ、Ⅳ度体表出血的概率分别为3.4%、5.3%，引起Ⅲ、Ⅳ度器官出血的概率分别为0.7%、2.1%（表5）。结合出血治疗成本（除血小板输注费用外），最后得出rhTPO和IL-11治疗CIT的体表出血的平均成本分别为55.2 元、131.0元；治疗器官出血的平均成本分别为81.3 元、213.2元。

2.2.4.2  次均血小板输注成本

由问卷调查得知，下个周期化疗无效的Ⅲ、Ⅳ度血小板减少的概率分别为7.5%、10.0%，通过计算Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症中，rhTPO输注无效的概率分别为3.0%、1.1%；IL-11输注无效的概率则分别为 5.1%、3.5%（表6）。由问卷调查结果分析得出下个周期化疗无效的治疗成本为 10 898元，因此TPO与IL-11治疗CIT时，下一个周期输注无效的成本分别为445.5、936.3元，总成本为1381.7元。

问卷调查可知单位血小板的成本为1800元，输注血小板相关成本385元，血小板输注风险成本为2929元，可得出次均血小板输注费用为5114元，而使用rhTPO、IL-11治疗CIT的下个周期化疗无效的成本为445.4、936.3元，因此rhTPO、IL-11治疗CIT的输注血小板的总成本分别为5559.5、6050.3元。

根据rhTPO、IL-11治疗Ⅲ、Ⅳ度血小板减少的比例、血小板用量和使用概率（表6），可得rhTPO、IL-11 治疗Ⅲ、Ⅳ度血小板减少的次均血小板输注的概率分别为 19.0%、48.7%，得出其次均血小板输注的成本分别为1058.5、2948.5元。加上rhTPO与IL-11治疗出血的总成本分别为136.5、344.2元，可得出rhTPO与IL-11治疗CIT的总输注成本分别为1195.0、3292.7元。

2.2.5  不良反应成本

根据文献查阅和专家调查，将rhTPO、IL-11治疗CIT可能会发生的不良反应确定为发热、头痛、寒战、呕吐、肌肉关节痛、水肿、心脏毒性、结膜充血，每种不良反应的发生比例和治疗费用均来源于问卷调查，将结果汇总，得到rhTPO和IL-11治疗CIT的不良反应成本分别为6.2、537.7元。见表7。

2.3  总医疗成本

根据以上分析，rhTPO 与 IL-11治疗CIT的总直接医疗成本为药物使用费用、血小板减少症治疗费用（血小板输注除外）、血小板减少导致出血治疗费用（血小板输注除外）、血小板输注总治疗费用及不良反应治疗费用之和（表8）。本次问卷调查显示在实际临床中，使用rhTPO与IL-11治疗CIT的比例平均为50%、50%，因此临床上治疗CIT的平均总花费为7672.1元。

2.4  增量成本效果比较

由表1可知，rhTPO与IL-11相比，治疗严重血小板减少症的疗效差为52.0%；上文中rhTPO、IL-11治疗严重血小板减少症的总成本差为 1714.5 元，可得出增量成本效果比（ICER）为3297.0元/%。由本次问卷调查结果可知，临床上治疗CIT的平均总花费为7672.1元。因此rhTPO治疗CIT具有成本效果。

2.5  敏感性分析

敏感性分析是指对分析中的某个（或某几个）变量的取值进行调整后，考察最终结果的变化范围，从而了解研究结果的稳定性和研究结论的把握度 ^[8] 。本研究中考虑rhTPO降价10%和疗效提高5%两种情境下的模型结果。

情境一：基于rhTPO可能会降价的现实，将rhTPO降价10%，利用敏感性分析模型模拟降价。当降价10%时，rhTPO的药品成本为5910.6元，其治疗CIT总成本为7879.0元。IL-11治疗CIT的总医疗成本不变，因此降价10%后总成本差为1064.2元，ICER为2046.5元/%。

情境二：假设rhTPO疗效增加5%，治疗Ⅲ度和Ⅳ度血小板减少症的疗效分别为44.7%、16.1%，其治疗CIT总成本为9070.3元。IL-11治疗 CIT 的疗效不变，疗效增加5%后的总成本差为2255.4 元，ICER为4337.3元/%，仍然低于7672.1元。

在成本下降和疗效增加两种情境下，模型结果均未发生改变，说明模型结果稳定，rhTPO治疗血小板减少症具有成本效果。

从药物经济学研究结果来看，rhTPO 比 IL-11有着更好的疗效及安全性，在成本-效果分析上有着积极的研究结果。

rhTPO 是近年来新发现的造血生长因子，通过与其特异性受体 MpI 结合而产生生物学效应，并参与巨核细胞的增殖、分化、成熟和分裂形成有功能的血小板的全过程，应用后 1 周即可起效 ^[9-10] ；而 IL-11 仅仅作用于巨核细胞分化的早期阶段，应用后 3 周才会起效。国内外临床研究证明，rhTPO能明确刺激血小板形成，增加外周血小板数量，促进化疗后血小板的恢复，且患者的耐受性和安全性好 ^[11-12] 。

IL-11 是临床上比较常用治疗血小板减少的药物，但其不良反应的发生率相对较高，常见有水肿、肌肉关节疼痛、发热、结膜充血和头痛。IL-11 用药期间，部分患者还可能出现发热、肌肉关节痛、水肿、头痛、注射部位疼痛及心律失常等不良反应，但 rhTPO 少有出现以上不良反应。IL-11 由于注射后导致体液潴留致使血容量增加可诱发房性心律失常，因此肾功能受损患者须减量使用，而老年患者或有心脏病史者慎用 ^[13-14] 。尤其需要注意 IL-11 治疗过程中可能发生的心脏毒性，包括心源性晕厥、心动过速以及房性或室性心律失常等，将会危及患者生命 ^[15] 。

国产rhTPO比IL-11更能明显减少血小板降低程度和持续时间，能更快地促进血小板的恢复，且患者不良反应轻微，安全性好。经济学研究表明，rhTPO治疗 CIT 增加的成本有限，疗效和安全性更好 ^[16] 。本研究中，Ⅲ度、Ⅳ度血小板减少症增量成本效果比值均低于阈值，rhTPO 治疗 CIT 更具成本效果。研究中一定数量 rhTPO 的使用可减少血小板的输注，鉴于血液制品的来源有限、价格昂贵且有感染风险，减少血液制品的使用可相应降低感染发生风险，给患者减少不必要的治疗费用。

本研究的局限性在于由于所参考数据的缺失，几乎所有成本数据均来源于专家问卷访谈，虽然选取的专家均来源于覆盖全国主要地区的大城市的三级甲等医院，但专家访谈结果可能会由于地域、个人主观影响有所偏倚。其他药品可以在新药上市前的临床研究设计中加入经济学研究内容，从而可以在临床试验的同时收集真实世界中患者产生的实际费用数据，为后期的经济学研究打下基础。