癌症中的细胞因子

前言

细胞因子是免疫细胞用来协调免疫反应的细胞间通讯因子。大多数细胞因子以自分泌或旁分泌的方式起作用，单一细胞因子可以根据存在的细胞类型和表达同源受体发挥多效性作用。它们既能激活抗肿瘤免疫（如 IFN- γ、 IL-12 ），也能被肿瘤“劫持”以促进免疫逃逸（如 TGF- β、 IL-10 ）。因此，细胞因子可以显著影响肿瘤中存在的许多细胞类型，并影响癌症的结果。

使用细胞因子阻断或使用细胞因子本身作为癌症治疗手段具有巨大的吸引力。近年来，靶向细胞因子的疗法在实体瘤和血液肿瘤中展现巨大潜力， IFNα 和 IL-2 是最早获批的细胞因子药物。目前研究主要集中在工程化改造（如 IL-2 突变体、抗体 - 细胞因子融合蛋白）以提高疗效并减少毒性。本文系统梳理细胞因子在癌症中的核心作用，为理解其治疗潜力提供全面视角。

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细胞因子信号通路

细胞因子通过特定受体激活下游信号通路，驱动基因表达和细胞行为：

JAK-STAT通路

JAK-STAT通路是IL-2、IFN-γ等 细胞因子的核心传导机制，IL-2、IFN-γ等结合受体后，激活JAK激酶，磷酸化STAT蛋白入核调控靶基因（如促炎因子、抗凋亡蛋白）。

TGF-β通路

TGF-β通过Smad蛋白抑制早期肿瘤生长，但在晚期促进EMT（上皮-间质转化）和免疫抑制（上调PD-L1、募集Treg）。

TNF和IL-1家族通路

TNF信号通过激活NF-κB，一方面诱导炎症和血管生成，另一方面在特定条件下触发肿瘤细胞凋亡。此外，IL-1家族依赖MyD88接头蛋白激活MAPK通路，增强促炎因子释放，形成免疫抑制微环境。

信号通路的复杂性使得靶向治疗需精准调控，例如 JAK 抑制剂可阻断 IL-6 的促癌作用，但可能削弱 IFN-γ 的抗肿瘤效果。

先天性炎症细胞因子 IL-1 β、 TNF-a 和 IL-6 主要由髓系细胞对病原体的反应产生。 它们引发炎症，其特征是血管通透性增加，中性粒细胞和单核细胞从循环中募集。 慢性炎症会促进肿瘤，所有三种先天性炎症细胞因子都与小鼠和人类的肿瘤发生有关。 上皮细胞表达这些细胞因子的受体，可以直接诱导 NF-kB 或 STAT3 信号传导，从而为早期肿瘤细胞提供生长和存活信号。

IL-1 β由 NLRP3 炎症小体激活，促进血管生成（ VEGF 上调）和转移（ MMP 分泌）。 IL-1 β抑制剂 Canakinumab 在 CANTOS 试验中使肺癌发病率降低 67% 。 IL-6 通过 STAT3 促进肿瘤干细胞自我更新，并与 CRP 水平正相关，是恶病质和化疗抵抗的标志物。 IL-6 阻断有助于抑制 T 细胞激活下游的髓系细胞激活，并可用于减轻强力免疫疗法（如 CAR-T ）的细胞因子风暴效应。 TNF-α 具有双重性： 高浓度时可诱导肿瘤细胞凋亡，但慢性低浓度环境反而激活 NF-κB ，促进炎症和细胞存活。 目前正在进行一项临床试验，将 TNF-a 阻断与抗 PD-1 和 LAG-3 联合应用于黑色素瘤，以探索 TNF-a 在人类抗肿瘤免疫中的作用。

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