首次发现m6A 修饰催化相关复合物的第一个蛋白质修饰

BioArt最近一次推出的关于m6A的文章还是一月以前的那篇题为《 激烈交锋丨Darnell父子与何川关于m6A修饰的“暗战” 》的评论文章，当时还引发了不少同行专家的热议。

虽说今天又来报道m6A相关研究成果了，但是“口味”与过去的报道稍有不同。

2月28日，上海交通大学医学院 余健秀 课题组在 Nucleic Acids Research 杂志上在线发表了为“SUMOylation of the m6A-RNA methyltransferase METTL3 modulates its function”论文。 该研究首次揭示SUMO化修饰调控m6A 修饰的关键酶METTL3 催化功能的一种新分子机制。据目前所知，该研究也是首次发现m6A 修饰催化相关复合物的第一个蛋白质修饰。

最近两三年来，RNA N6-甲基腺嘌呤 (m6A）修饰成为最热门、最前沿的研究方向之一。m6A 修饰是真核生物RNA最常见和最丰富的一种修饰。METTL3是m6A甲基化转移酶复合体中一个最重要的组成蛋白，主要负责催化RNA分子在N6-甲基腺嘌呤上发生m6A修饰。METTL3的缺失或异常表达会影响细胞内RNA的m6A水平，进而影响mRNA的降解和翻译、microRNA的生成等，从而可能导致人类疾病的发生。目前，大部分研究集中在METTL3在m6A生成中的作用及m6A的异常水平在人类疾病发生发展中的作用等方面，但在METTL3其本身的调控及这种调控对其甲基化转移酶功能会产生何种影响等方面，几乎没有任何研究组涉及。

余健秀研究组一直以肿瘤蛋白质修饰（PTM）与RNA研究方面见长，此次他们鉴定了METTL3的SUMO化修饰及其功能。他们发现，在细胞中敲低SUMO特异性蛋白酶SENP1可明显地降低了细胞内RNA的m6A修饰水平，进一步发现METTL3在其第177/211/212/215位赖氨酸残基上发生SUMO化修饰。这一修饰未影响到该蛋白的稳定性及其在细胞中的定位，也未改变该蛋白和METTL14及WTAP之间的相互作用。 通过细胞系及纯体外实验，他们发现METTL3的SUMO化修饰可显著抑制其m6A甲基化转移酶的活性、促进特异癌细胞的克隆形成及肿瘤生成。 该研究首次阐明了METTL3 的SUMO修饰是其m6A 修饰催化功能上的分子调控机制。

据了解，这一项研究也是首次发现m6A 修饰催化相关复合物的第一个蛋白质修饰。BioArt还获悉，研究组认为这些关键蛋白质肯定还存在其它PTMs，有待被进一步发现，这些PTMs包括泛素化、磷酸化、甲基化、乙酰化等。在论文评审中，得到了论文评审专家的高度肯定，其中一个referee指出，这项研究给m6A 修饰调控带来了新的元素，回答了METTL3 自我如何调控的科学问题（ “This paper brings new element insight METTL3 SUMOylation and m6A modification regulation, answering question of METTL3 self-regulation” ）；有趣的是，另外一个referee还特意提到了余健秀实验室在SUMO研究领域中所取得的重大贡献（ “Just one more comment. I obviously am aware that the lab has made significant contributions to the SUMO field” ）。

据悉，上海交通大学医学院生物化学与细胞分子生物系余健秀研究员和赵娴博士后为该论文共同通讯作者，硕士研究生杜玉樟和联合培养博士研究生侯国芳为论文共同第一作者，陈国强院士和程金科教授也参与了该研究。此外，该研究还得到了浙江大学 刘建钊 研究员在质谱鉴定m6A 修饰的大力帮助。

另外，顺便提一个非常重要的相关工作，近日 NCB 发表了一篇 陈建军、何川以及中山大学有关人员 等合作完成的一项题为“Recognition of RNA N6-methyladenosine by IGF2BP proteins enhances mRNA stability and translation”的研究论文，文章报道了鉴定到了新一类m6A识别蛋白家族 IGF2BP1/2/3 （ insulin-like growth factor 2 mRNA-binding proteins），而过去报道的识别蛋白主要是YTH结构域蛋白，应该说 这个工作可能会掀起m6A领域一个小高潮，为研究m6A的功能打开一扇新的窗户。

值得一题的是， NCB 还专门配发了芝加哥大学 Pan Tao 等撰写的点评文章。

附余健秀教授简介：

余健秀, 男，博士，现任上海交通大学医学院特聘教授、博士生导师。1990获华南农业大学学士学位，1996年、2000年分别获中山大学动物学与分子生物学硕士、博士学位。2000-2002年任中山大学副教授。2002~2007年在美国Sanford-Burnham Medical Research Institute /UCSD（美国加州大学）从事博士后研究；2007~2008年任Sanford-Burnham Medical Research Institute /UCSD，研究员（Staff Scientist）；2008～2009年任美国纽约大学NYU Langone Medical Center，研究助理教授。2009年9月至今，任上海交通大学医学院生物化学与分子细胞学系PI、特聘教授，癌基因及相关基因国家重点实验室特聘研究员。已在国际著名学术期刊N ature Chemical Biology, Molecular Cell, Nature Communications, EMBO  J, Nucleic  Acids Research 等发表研究论文50多篇，有3篇文章被Faculty 1000 亮点推荐，先后被引用 1900多次及目前H-index指数 24。主持国家自然科学重点、重大研究计划、面上项目以及国家科技部重大项目子项目等课题十多项，多次担任国家卫计委“重大新药创制”科技重大专项验收专家、国家自然科学基金医学科学领域学科评审组成员（二审专家）及国家自然科学基金委重大项目评审、验收专家。主要致力于（1）探讨蛋白质修饰在肿瘤发生发展的作用及其分子机制，首次鉴定了 PTEN的SUMO化修饰，发现其直接介导 PTEN膜结合而抑制肿瘤发生发展，解析了 PTEN-PI3K-AKT通路的分子机制；（2）蛋白质修饰调控非编码RNA生成和代谢的作用机制，其系列研究揭示了由蛋白质修饰介导的非编码 RNA调控网络和作用方式。如首次发现 miRNA/siRNA作用效率受控于TARBP2的SUMO化修饰程度等。