IFN-γ调控MHC I

闲谈Immunology · 公众号 · · 2024-08-04 09:58

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IFN作为肿瘤免疫监控的重要组成， 肿瘤对IFN感知（sensing）的丢失能够使大多数肿瘤对免疫检查抑制剂(ICB)敏感。 IFNγ对肿瘤细胞的免疫激活活性，很大程度上归因于诱导肿瘤细胞MHC I类分子表达。

Nat Immunol 23 , 1495–1506 (2022).

在对其具体通路的研究中发现： IFN可同时介导经典和非经典MHC I类抑制检查点来促进ICB耐药的免疫逃逸。

IFN介导免疫抑制的两种机制

在体内和体外筛选中，一些IFN敏感和影响抗原呈递的基因在体外产生T细胞杀伤耐药性，但在体内则会引起免疫原性反应。 IFN和抗原呈递的缺失导致了对T细胞毒性的耐药性，从而增强了ICB反应。

Nat Immunol 23 , 1495–1506 (2022).

那么IFN是具体如何诱导这种免疫逃逸的呢？

RNA测序表明，H2-T23, B2m, Tap1, Tap2, Tapbp和Erap1等抗原递呈途径的基因在ISGs中富集，具有很强的体内免疫依赖性。 IFNγ或IFNβ刺激后，经典MHC(如H-2K和H-2D)、非经典MHC(如Qa-1b）和PD-L1的表达增加。

Nat Immunol 23 , 1495–1506 (2022).

在癌症基因图谱(TCGA)中筛选出6p21.3位点。该位点编码MHC I类表面表达的基本基因，包括抗原处理转运蛋白基因(TAP1、TAP2和TAPBP)和免疫蛋白酶体基因(PSMB8和PSMB9）。

许多癌症类型显示其6p21.3位点缺失超过10%、
接受抗pd -1治疗的透明细胞 肾细胞癌 (ccRCC)患者中，高ISG特征与6p21.3二组体肿瘤的低生存率相关
在 黑色素瘤 中，强烈的IFN信号与ICB反应不良相关。ICB免疫治疗的耐药性与肿瘤进展过程中IFN和IFN调节蛋白水平的升高有关。

▶ IFN介导CD4+ T细胞和NK细胞活性

在IFN缺失的情况下，ICB可以通过激活CD4+ T细胞和NK细胞（而不是CD8+ T细胞），消除IFN感知缺陷的肿瘤。

即使NK细胞延迟消耗，也不改变JAK1缺失肿瘤对ICB的耐药性。

ICB如何影响CD4+ T细胞和NK细胞：

传统NK细胞表达高水平的细胞毒分子、小群固有淋巴样细胞(ILCs)和NKT细胞。ILC和NKT细胞表达PD-1和CTLA-4，可被ICB直接激活。而传统NK细胞本身并不会对ICB产生直接效应。

表达PD-1、CTLA-4等ICB的CD4+ T细胞可能是通过产生共刺激或Th1细胞因子来增强了NK细胞介导的直接细胞毒性。

实际上，通过小鼠模型体内亚基因组筛选，多种IFN和MHC I类途径基因，包括Qa-1b，都依赖于NK细胞。

▶ IFN介导 CD8+ T细胞免疫检查点

RNA测序的结果显示：小鼠H2-T23基因编码的非经典MHC I类分子Qa-1b是 活性最高 的。

Qa-1b/HLA-E：

Qa-1b是小鼠相对人体HLA-E的同源物。是通过结合抑制NKG2A/CD94受体以达到免疫逃逸的作用。

NKG2A在 TME 中的NK细胞和细胞毒性CD8+ T细胞上高表达。
它可以与 CD94 蛋白结合形成异源二聚体，配体结合以后激活 NKG2A ，激活细胞内的抑制性信号通路。
HLA-E是NKG2A/CD94受体的唯一配体， 在许多癌症中经常上调 。该轴在肿瘤微环境中免疫激活后作为获得性抵抗机制起作用。
有研究表示，NKG2A阻断剂作为独立疗法似乎效果一般，但是在诸如PD-1/PD-L1阻断或其他途径活化的T细胞存在时效果较好。

Clin Cancer Res 1 November 2020; 26 (21): 5549–5556.

不过，虽然NK细胞介导IFN感觉缺失细胞的杀伤，但其他MHC I类分子的表达，包括Qa-1b，可能 存在其他的额外抑制效应群体 ：因为其抑制活性需要B6小鼠中H-2D1蛋白信号序列衍生的tap依赖肽(Qdm)的表达。而Tap1、Tap2或H2-D1等阻碍Qdm的基因丢失可能会造成Qa-1b活性增强。

研究显示：

NK细胞的减少对缺失Qa -1b的肿瘤治疗效果没有影响，但CD8+ T细胞的减少则完全抑制了抗PD-1药物的疗效。
大多数效应、衰竭和增殖的CD8+ T细胞上均表达NKG2A (Klrc1)和CD94 (Klrd1)，它们共同表达细胞毒性和衰竭基因。CD8+ 效应T细胞中NKG2A的表达高于NK细胞。
无论在体外还是体内，过表达Qa -1b细胞都能在高表达NKG2A/CD94的CD8+ T细胞中相对富集。

因此： 肿瘤IFN感应是通过Qa-1b(HLA-E)通路抑制细胞毒性CD8+ T细胞，来达到免疫逃逸结果。

Nat Immunol 23 , 1495–1506 (2022).

但是，IFN介导非经典MHC I类的抑制作用可能会被经典MHC I类下调导致的T细胞毒性抵抗所掩盖。

当分离T细胞抗原识别与MHC I类上调的关系时显示： CD8+ T细胞优先杀死具有IFN敏感性的肿瘤细胞，但上调Qa-1b会抑制这种杀伤。 实际上，IFN介导PD-1上调后并不直接抑制T细胞毒性。

因此，IFN介导的双重作用对TME中CAR-T杀生能力的调控可总结为：

肿瘤IFN信号通路可通过上调Qa-1b抑制CAR-T的细胞毒性。
但表达IFN的肿瘤之所以会受到优先杀伤可能是由于其他原因，例如IFN诱导ICAM-1的表达。

小结

IFN介导MHC I类分子的通路是肿瘤免疫的重要组成（双面IFN-γ：抗癌又促癌）。虽然对于肿瘤ICB耐药的最后治疗效果而言，主导的免疫反应群体可能因肿瘤类别的不同而不同（例如肾细胞癌中免疫反应可能由NK细胞或其他效应群体主导，而不是肿瘤抗原特异性T细胞，因此MHC I类的上调可能具有免疫保护作用），但是区别经典和非经典MHC I类的双重作用对于识别肿瘤耐药的具体反应机制至关重要。

IFN介导的经典MHC I类上调会抑制NK细胞活化。
IFN诱导表达的活性最高免疫逃避机制为非 经典MHC I类 Qa-1b(HLA-E)通过NKG2A/ CD94受体抑制CD8+ T细胞，这是由ICB诱导的。

IFN-γ调控MHC I

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