这几年小细胞肺癌领域好消息不断，特别是在国产PD-1/PD-L1的努力内卷下，广泛期小肺（ES-SCLC）的总生存（OS）纪录大幅刷新，这让我产生了很大的兴趣，也发现了一些新的值得关注的问题。所以今天，咱们就来聊聊小肺。
首先还是从一线说起。传统的ES-SCLC一线标准大家都很熟悉，无非就是EC或者EP，有效率很高，基本可以在60%以上，
但是生存期往往很难超过1年
，大多数在10个月左右
[1]
。
在免疫检查点抑制剂（ICI）问世前的二三十年里，这一块领域都没什么动静，直到2018年，随着IMpower133“石破天惊”，终于将mOS突破1年大关
[2]
（12.3个月），ES-SCLC领域也终于走进新时代。随着国产PD-1/PD-L1们跑步进场，mOS纪录水涨船高，ASTRUM-005
[3]
、CAPSTONE-1
[4]
、EXTENTORCH
[5]
、RATIONALE-312
[6]
和的ETER701
[7]
研究们相继登场，mOS已经达到20个月上下——从这两年的感觉看来。
不过换个角度来看，mOS水涨船高的同时，无进展生存期（PFS）的突破其实并没有那么惊人。IMpower133研究里，试验组的mPFS是
5.2个月（vs. 4.3个月）
，ASTRUM-005是
5.7个月（vs. 4.3个月）
，RATIONALE-312是
4.8个月（vs. 4.3个月）
，EXTENTORCH是
5.8个月 （vs. 5.6个月）
，ETER701则是
6.9个月（vs. 4.2个月）
。
这代表了什么呢？有人会说，这或许代表PFS其实进步很小吗？这当然是不对的，毕竟OS才是临床金标准，PFS的效力也远不如OS这个金标准有力，更何况免疫治疗往往需要很长的时间才能体现拖尾效应。
我认为，
PFS和OS之间越来越大的差距，其实体现了后线治疗（特别是二线）的重要性在逐渐提高。
不可能当一线治疗进展后，就干脆开始支持治疗了（当然，这几年里支持治疗的发展也很快，这是另一回事了），原本一线治疗进展后患者的预期生存时间也很短了，后线治疗的发展也就没有受到那么多关注，但如今
患者可能在一线治疗进展后还有10个月甚至更多的治疗时间
，那后线治疗的选择也就值得说道说道了。
既往后线治疗的选择真的不多，基本就是拓扑替康、伊立替康或者紫杉类，再联合一些其他药物。在现行的CSCO指南（2024版）里
[8]
，拓扑替康是对6个月以内进展患者的唯一I级推荐，主要依据是2007年的一项III期研究
[9]
，这项研究本身是对比口服剂型和静脉注射剂型的研究，两组都是拓扑替康，二线治疗广泛期小肺，ORR最高是21.9%，中位生存时间是35.0周，大概是接近9个月，数据看起来还不错，但有个问题是药效太猛了，静脉注射剂型的4级中性粒细胞减少达到了64%，血小板减少18%，3或4级贫血是31%，三系血细胞的支持治疗都是个挑战，其他恶心、脱发、疲劳、腹泻这些就不多说了。在真实临床中，我的体会是指南在这能提供的参考往往非常有限，基本怎么用药、怎么管理都是老医生言传身教的经验，有的老教授喜欢拓扑替康联合其他药物，有的老教授细化紫杉类，总体来说，用药其实并不是非常规范，而且存在严重滞后。例如同样应用广泛的伊立替康，主要依据甚至是1992年的一项前瞻性II期研究
[10]
。
当然，这种不规范也只是权宜之计，毕竟小肺本身也不是老老实实按规范发展的疾病。尤其是进入广泛期后进展速度更是惊人，患者肿瘤负荷大，基础状况差，不尽快遏制的话只会极速恶化。
近几年来后线治疗批了一些新药，比如国产的多靶点抗血管TKI安罗替尼。在针对三线或以上患者的ALTER1202研究里
[11]
，mPFS达到了4.1个月，mOS是7.3个月，而且安全性都更好一些，还批了适应症——但唯一的问题就是，适应症是三线及以上的，指南也推荐作为三线及以上的治疗，
一线免疫联合化疗，三线安罗替尼，中间还缺了二线治疗。
2024年年底，CDE新批准了一种化疗药物芦比替定，它在前几年已经获得了FDA批准，也受到了不少的关注，
获批前国内外指南就已经推荐，算是给了临床一个规范用药的二线新选择。
图1. 国内外指南都已经推荐了芦比替定用于二线治疗
当然它的疗效和安全性也是不错的。在II期研究里
[12]
的ORR达到了35.2%，这就已经是很少见的表现了，mPFS也有3.5个月，mOS也有9.3个月，在中国的桥接研究里
[13]
，治疗一线含铂化疗失败的患者，ORR有45.5%，mPFS有5.6个月，mOS达到了11.0个月——
这已经非常接近一线免疫联合化疗的表现了
。在我们很关注的安全性方面，芦比替定作为一种化疗药物，安全性还可以保持在一个可控的范围，SAE里中性粒细胞减少27.3%，白细胞减少22.7%，血小板减少18.2%，没有和治疗相关的死亡
[13]
。芦比替定还分别和帕博利珠单抗（LUPER）、阿替利珠单抗（2SMALL）都搞了联合疗法，表现也都挺好，在未来是很值得期待的“新星”，可以期待一下铺开后的表现。
除了国内已经获批的这些，最近的一些热门新药比如双特异性T细胞连接器tarlatamab，B7H3-ADC DS-7300还有双抗PM8002等等，这些就不多说了。其实这些新药也体现了整体方向的一个小转弯，一线卷得差不多了，二线也该卷起来了。
总之，今天我们一起回顾了一下在ES-SCLC的新时代，随着生存期的延长，我们也要强调二线的重要性，更要强调对患者全程治疗获益的关注。未来，我们也期待从全程治疗的角度，看到ES-SCLC领域更多的好消息。
广州医科大学附属第一医院，广州呼吸健康研究院（何建行教授团队）
胸部肿瘤科副主任医师，医学博士
2021年 广东十大科学传播达人
公众号“健康Talks”创始人
中国控制吸烟协会控烟与肺癌防治专业委员会委员
广州抗癌协会分子靶向治疗专业委员会委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会常委
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会常委
广东省保健协会肿瘤专业委员会委员
广州抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会委员
南方护骨联盟成员
主要从事肺癌防治方面的研究和科普宣传，擅长早期肺癌的筛查和晚期肺癌的化疗、靶向治疗、免疫治疗、生存预后等方面的研究，对小细胞肺癌的治疗也颇有心得，对肿瘤患者的临床营养评估与干预有独到的体会；注重科普宣传，荣获医院2018年度宣传工作最佳新人奖，2019年度广东省健康科普作品征集大赛10佳，2020年3月18日创建公众号“健康Talks”，目前关注量1.4万+，获得2020年“百度健康抗癌官”称号（全国共9人）及2020年度百度健康直播影响力人物Top 50的第14名，并于2021-1-12、1-17及12-10三次登上CCTV1综合频道《生活圈》栏目。荣获广医一院2020年度科普宣传达人奖，2021年荣获“广东十大科学传播达人”称号。同时注重学术科研，撰写学术论文20余篇，其中在Med Oncol、Plos one、Oncol Lett、J Thorac Dis等杂志上发表SCI论文多篇。曾在美国ASCO会议、APSR会议等国际大会上进行学术交流。作为Sub-I积极参与全球及国内多项最新治疗肺癌药物的大型多中心随机对照的III期临床研究，始终可以把握本专业的前沿进展。
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[3] Ying Cheng, et al. ASTRUM-005: Serplulimab, A Novel Anti-PD-1 Antibody, Plus Chemotherapy versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: An International Randomized Phase 3 Study. 2022 ASCO.
[4] Wang J, et al. (2022). Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 23 (6), 739–747.
[5] Cheng Y, et al. LBA93 EXTENTORCH: A randomized, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1334.
[6] Cheng Y, et al. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial. J Thorac Oncol. 2024 Jul;19(7):1073-1085.
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[8] CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024版）
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[13] Cheng Y, et al. A pivotal bridging study of lurbinectedin as second-line therapy in Chinese patients with small cell lung cancer. Sci Rep. 2024 Feb 13;14(1):3598.
责任编辑：肿瘤资讯-云初
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