线粒体是细胞内最重要的细胞器之一，其不仅是细胞的能量合成中心，也是氨基酸和脂肪等物质的代谢中心，此外其还作为信号传输枢纽介导先天免疫和程序性细胞死亡信号通路。因此，维持线粒体的正常功能对于生物的正常生长和生存至关重要。在线粒体功能受到损伤时，线粒体会将信号传递给细胞核，促进线粒体保护性基因的表达，比如线粒体特异性的分子伴侣和蛋白酶等，从而保护和修复受损的线粒体。这一过程被称为线粒体未折叠蛋白质反应(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)。线粒体未折叠蛋白质反应在秀丽隐杆线虫的幼虫中可以被线粒体胁迫显著激活，在成年线虫中几乎不能被激活，其背后的具体分子机制尚未被完全解析。探究这一现象的分子机制，有助于加深我们对衰老过程中线粒体功能失调所致退行性疾病的理解。2024年10月8日，北京大学未来技术学院、生命科学联合中心刘颖课题组于Nature Communications杂志在线发表题为A germline-to-soma signal triggers an age-related decline of mitochondrial stress response 的研究论文。该研究揭示了秀丽隐杆线虫中一条从生殖系到体细胞的hedgehog信号通路，如何导致其线粒体未折叠蛋白质反应（UPRmt）在成年期无法被激活的机制。在本研究中，刘颖课题组首先借鉴了经典的异体血液重生实验——即将年轻小鼠的血液输入老年小鼠体内可使其部分功能恢复年轻态。研究团队通过喂食成年秀丽隐杆线虫胚胎裂解液，发现成年线虫重新获得了激活UPRmt的能力。
图一，胚胎裂解液喂食成年秀丽隐杆线虫挽救其UPRmt激活的能力。hsp-6p::gfp线虫为线粒体未折叠蛋白反应激活的报告线虫株。
进一步研究发现，胚胎裂解液中的piRNAs会作用于成年线虫的生殖系，使其重新获得UPRmt激活的能力。因UPRmt主要在体细胞，尤其是肠道中诱导，研究人员推测piRNAs可能在生殖系中调控了跨组织的信号分子。通过RNA干扰筛选，研究团队发现抑制hedgehog通路配体基因wrt-5和wrt-6及其受体基因ptr-8和ptr-16的表达，可以恢复成年线虫UPRmt的激活能力。多重实验进一步验证了在幼虫期，piRNAs抑制生殖系中的WRT-5和WRT-6表达，而在成虫期，靶向wrt-5和wrt-6的piRNAs显著减少，导致生殖系中wrt-5和wrt-6表达上调。WRT-5和WRT-6分泌至肠道，激活hedgehog通路并抑制肠道UPRmt的激活。
图二，生殖系到体细胞的hedgehog通路调控UPRmt的激活。既然UPRmt对维持线粒体稳态非常重要，成年线虫为什么要关闭UPRmt呢？为了解答这一疑问，作者对线虫的多种生理表型进行了探究，发现抑制hedgehog通路虽然可以增强成年线虫的线粒体应激抗性和病原菌感染抗性，但也会导致生育能力下降。这一生殖系至肠道的hedgehog通路在成虫期起到资源分配的调节作用，使资源更多地倾向于生育而非体细胞维持。这一发现为诸多衰老理论提供了支持，如拮抗多效应理论、可抛弃体细胞理论、功能亢进理论和种群选择理论。
图三，生殖系到体细胞的hedgehog通路协调生殖系和体细胞资源分配。在研究最后，研究团队通过小分子药物抑制小鼠体内的hedgehog通路，发现该干预可提高小鼠的线粒体应激抗性并降低其生育能力，提示该通路在高等哺乳动物中具有保守性。未来的研究将进一步探索哺乳动物中的分子机制，并尝试在此基础上寻找抗衰老的潜在方法。生命科学联合中心博士生周连魁为论文第一作者，北京大学未来技术学院、生命科学联合中心刘颖教授为论文通讯作者。https://www.nature.com/articles/s41467-024-53064-0制版人：十一
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