温州医科大学李校堃院士，最新Nature系列综述！

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-01-30 19:45

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基于 FGF 的药物发现

成纤维细胞生长因子（FGF）家族通过旁分泌（paracrine）或内分泌（endocrine）调控发育、代谢和组织稳态。尽管旁分泌FGFs因其促增殖和促血管生成特性，曾被用于伤口愈合和缺血性疾病的治疗，但因安全性问题，多数临床试验失败。相比之下，内分泌FGFs（如FGF19、FGF21和FGF23）因作用更精准，在代谢疾病治疗方面取得进展，如FGF21类似物已进入III期临床试验用于脂肪性肝炎（MASH）。

近期研究发现，一些旁分泌FGFs（如FGF1、FGF4、FGF6等）也具备代谢调节功能，可有效降低血糖并改善胰岛素敏感性，引发了其在2型糖尿病、MASH和肥胖治疗中的新关注。同时，FGF信号阈值模型和受体二聚化机制的提出，为开发更安全高效的旁分泌FGF药物提供了新思路。

2025年1月28日， 温州医科大学的李校堃院士 和 瓯江实验室（再生调控与眼脑健康浙江省实验室）的 Moosa Mohammadi教授 等人合作，在 Nature Reviews Drug Discovery 期刊上发表了一篇名为：FGF-based drug discovery: advances and challenges的综述。 该综述重点探讨FGFs在代谢疾病治疗中的应用，回顾FGF21相关药物的进展，并探讨旁分泌FGFs的新兴潜力，为代谢病新疗法提供启示。 本文共同第一作者是瓯江实验室的 陈高帜研究员 和温州医科大学的 Lingfeng Chen 。

FGF家族概述

人类FGF家族由18种结构相关的分泌多肽组成，参与发育、代谢及组织稳态调控。FGFs根据序列同源性分为5个旁分泌亚家族（FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9）和1个激素样FGF19亚家族。FGFs的核心结构是12条β链组成的β-三叶结构，旁分泌FGFs具有典型结构，而激素类FGFs在β10-β11区发生变异，削弱了与硫酸乙酰肝素（HS）的结合能力，使其可进入血液循环以发挥全身作用（图1）。

图1：HSPGs定义FGF的作用方式。

1.HSPG对FGF作用模式的影响

HSPGs（硫酸乙酰肝素蛋白聚糖）广泛表达于细胞膜或细胞外基质，决定FGF是局部信号（旁分泌）还是全身信号（激素）。旁分泌FGFs与HSPG强结合，使其局限于局部组织，而激素类FGFs因其较弱的HS结合能力，可进入血液循环并作用于远端器官，例如FGF23在肾脏调控磷酸盐和维生素D代谢（图2）。

图2：FGFs以内分泌或旁分泌的方式作用。

2.FGF受体及共受体

FGFs通过结合FGF受体（FGFR1–FGFR4）及共受体（HSPG、Klotho蛋白）实现信号转导。HSPG作为共受体帮助FGFs结合和激活FGFR，而激素类FGFs依赖Klotho蛋白（αKlotho或βKlotho）增强FGFR结合能力。FGFR包含3个免疫球蛋白样结构域（D1–D3）、跨膜区及胞内酪氨酸激酶区，D2–D3区决定FGF结合特异性。组织特异性剪切可产生不同的FGFR亚型，如FGFR1b（上皮型）和FGFR1c（间充质型），调控不同组织的FGF信号（图3）。

图3：FGFR信号转导单元及信号级联反应。

3.信号通路及特异性调控

FGF信号通过FGFR激活多个下游通路，包括：

PLCγ-PKC通路：调控钙信号和蛋白激酶C（PKC）活性；MAPK/ERK通路：促进细胞增殖与分化；PI3K-AKT通路：调控细胞存活与代谢。

FGF信号的特异性主要由FGFR二聚体的稳定性决定。更稳定的FGFR二聚体可维持较强的信号持续时间，如FGF8b比FGF8a更稳定，从而在脑发育中诱导不同的生物学效应（图4）。

图4：FGFR信号特异性的阈值模型及其在基于FGF的药物发现中的潜在应用。

FGF激素

FGF（成纤维生长因子）类激素作为胆固醇、胆汁酸、葡萄糖、脂质和矿物质稳态的主调控因子，在代谢性疾病的药物研发中占据了重要地位，尤其是2型糖尿病、肥胖症、慢性肾病（CKD）、代谢性脂肪肝（MASH）和磷浪费相关疾病等。FGF19和FGF21的多个类药物已经进入临床试验，其中两款药物正在为治疗胆汁酸性腹泻和MASH疾病而努力争取批准。

1.FGF21

FGF21是一种肝脏分泌的激素，主要调节葡萄糖、脂质代谢和胰岛素敏感性。它在应激状态下如禁食、过度进食等条件下会升高，并通过作用于脂肪组织、肝脏等多个部位，改善代谢紊乱，如高脂血症、非酒精性脂肪肝等疾病。FGF21还与体温调节、心血管保护等相关，能够刺激脂肪组织的棕化和热生成，有助于维持体温。

在临床应用中，FGF21类似物正在研发，已进入临床试验，主要用于治疗代谢性疾病，如肥胖、糖尿病等。但FGF21也可能有副作用，如骨质丧失和肌肉减少，需要更多研究以评估其安全性。当前，FGF21药物的开发主要是通过增强其稳定性和延长半衰期，改善药代动力学特性。

图5：治疗性利用FGF21的策略。

2.FGF19和FGF23

FGF19和FGF23是内分泌FGF亚家族的成员，分别在胆汁酸代谢、糖代谢、脂质代谢等方面发挥重要作用。FGF19主要由肠道细胞在餐后胆汁酸激活的FXR受体的作用下表达，进入血液后作用于肝脏，抑制胆汁酸合成并调节肝脏蛋白和糖原合成，具有抗糖尿病和减脂作用。其临床应用主要在胆汁酸淤积、肝硬化等疾病中。FGF23则由骨细胞分泌，主要调节磷、钙和维生素D的平衡，影响肾脏和甲状旁腺的功能。其异常水平与先天性骨骼疾病、慢性肾病及心血管疾病有关。FGF23相关药物开发已在治疗低磷血症（如XLH）中取得进展。

旁分泌FGFs：过去与未来

最初，FGFs被用于促进创伤愈合和血管生成，但在临床上效果有限。近年来，研究发现FGF1等旁分泌FGFs能够调节代谢，尤其是通过改善胰岛素敏感性和调节血糖水平来治疗糖尿病和肥胖症。

FGF1被发现有助于降血糖且不会引发低血糖，且不引起传统药物的副作用。研究人员还开发了FGF1的变体，降低其致癌风险，同时保留降糖效果。其他如FGF4、FGF6等也显示出对肝脏代谢的改善作用，成为治疗肝脏疾病的潜力药物。

总的来说，尽管早期临床试验不理想，但随着对FGFs作用的深入理解，它们在代谢疾病治疗中的前景依然广阔。

挑战与未来方向

1. 功能多效性：旁分泌FGFs通过不同的受体（如FGFR1c和FGFR4）激活多种生物学效应，导致作用的复杂性。为了解决这一问题，研究者们提出通过设计特异性的FGF变体，只激活目标受体（如FGFR1c），从而减少副作用。未来的研究需要量化FGFs与其受体的结合稳定性，以优化其疗效。

2. 靶组织多重性：由于FGFR在多种组织中的普遍表达，FGFs的靶向递送成为一个重要挑战。为确保FGFs能够精准地作用于目标组织，研究者正在探索与抗体结合、基于klotho共受体的策略，以及利用新型递送系统（如微球、脂质纳米粒和水凝胶）来提高靶向性。

3. 递送途径：中央神经系统（CNS）在FGFs调控血糖中的作用越来越被重视，然而，血脑屏障阻碍了FGFs的有效递送。为此，研究者们正在开发新型的递送技术，如纳米脂质体、病毒载体和聚焦超声等，尝试绕过血脑屏障并实现更好的药物递送。

展望

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