专栏名称: 生物材料前沿

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Nature子刊，揭示药物靶点结合的秘密：稳定性依赖生物传感器助力药物发现新突破

生物材料前沿 · 公众号 · · 2024-12-12 00:00

正文

「全文概述」：细胞靶点结合技术能够定量评估药物在细胞内的结合情况；然而，同时评估药物相关的表型变化仍然具有挑战性。在此，作者提出了一种通过突变体积累实现细胞靶点结合的平台，该平台可以同时评估药物靶标相互作用和表型反应，采用条件稳定的药物生物传感器。作者观察到，已报道的已知药物靶点的突变体中普遍存在药物反应性蛋白型。兼容的突变体似乎遵循一定的结构和生物物理逻辑，允许在蛋白内部及同源蛋白中扩展生物传感器池。接着，作者将此方法应用于解耦MutT同源物1（MTH1）抑制剂的靶点结合与细胞活动的差异性，解析Nudix水解酶15（NUDT15）相关的硫嘌呤代谢及其R139C药物遗传变异，进一步探讨聚(ADP-核糖)聚合酶1/2（PARP1/2）结合与DNA陷阱形成，利用PARP抑制剂（PARPi）。此外，基于PARP1的生物传感器有助于高通量筛选PARP1结合剂，并进行多模式的体外分析及非侵入性地跟踪PARP抑制剂在活体动物中的结合。作者认为，这一方法能够通过连接药物结合事件及其生物学后果，促进对药物靶点结合的整体评估。

图1 | CeTEAM基于稳定性依赖的生物传感器来测量药物结合。

图2 | CeTEAM允许突变的划分与扩展，结合PARP1/2。

图3 | 利用V5-G48E药物生物传感器解析等效MTH1抑制剂的差异性药理学。

图4 | 利用NUDT15药物遗传变异R139C解读细胞内硫嘌呤药理学。

图5 | 使用PARP1 L713F-GFP进行PARP抑制剂（PARPi）结合和陷阱形成的实时细胞分析。

图6 | 通过L713F-nLuc双荧光法筛选PARP1生物物理干扰因子。

图7 | 经优化的体内CeTEAM PARPi-GFP生物传感器用于外源药物靶点结合检测。

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