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【材料】罗潇、雷苑、杨有军、钱旭红联合JACS：绿光激活的荧光自校准NO和CO协同释放治疗青光眼

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-10-31 08:09

正文

青光眼是一种视退行性神经病变，由氧化应激和机械应激的恶性循环驱动。目前的临床治疗主要是通过降低眼压（IOP）来减轻机械应力。由于氧化应激没有受到较好控制，机械应力的复发和恶化不可避免。一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）分别是内源性的血管舒张和抗炎的气体信号分子。越来越多的证据表明，NO和CO之间存在复杂的相互作用，调节二者的生物学角色就像两人跳华尔兹。基于此，近日， 华东师范大学罗潇 研究员、 复旦大学 附属眼耳鼻喉医院雷苑研究员、 华东理工大学杨有军 教授合作， 在气体治疗方面取得重要进展，提出了青光眼的“气体华尔兹治疗”概念，即释放NO以降低IOP，释放CO释放以抑制氧化应激 （图1）。该工作得到了华东师范大学 钱旭红 院士的悉心指导。华东理工大学博士生 陈晓华 、复旦大学附属眼耳鼻喉医院博士生 刘佳敏 和博士生陈铭为文章的第一共同作者。

图1. 气体华尔兹疗法同时靶向机械应激和氧化应激以治疗青光眼。IOP，眼压；VD，血管调节失调。

该文报道了第一个 光触发级联NO/CO供体CND570 。NO/CO的级联释放伴随着罗丹明染料的生成，该染料的明亮荧光可作为气体释放的自校准机制。 CND570 具有良好的角膜通透性，可作用于房水流出通路。此外，绿光照射触发了青光眼小鼠眼部组织中CO和NO的释放，在体内外模型中均可促进可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的上调，同时显著降低了与青光眼相关的氧化应激。NO和CO的气体华尔兹治疗是青光眼治疗的一种潜在新策略。

图2. NO和CO级联释放供体 CND570 的光解机理和光谱追踪。

图3. CND570 在水介质中光解释放NO和CO的机制验证。

CND570 可在365 nm-650 nm的光照下被激活释放NO和CO，并生成 CNR 染料，作为气体释放的自校准标记，用于实时监控气体释放的量和速率，为治疗的精准化提供保障。同时，光激活荧光计量型单一气体释放供体 COD 和 NOD 也被开发，作为对照供体。

图4. 单一气体供体分子 COD 和 NOD 的光激活机制及光谱追踪。

图5. CND570 在人小梁网（HTM）细胞内被绿光激活释放NO、CO和罗丹明荧光染料。

CND570 在人小梁网（HTM）细胞和角膜细胞中均能被绿光激活（图5）。利用NO荧光探针 DAF-FM DA 和CO荧光探针 COP490 对 CND570 在细胞内光激活释放NO和CO的能力进行了确证，证实了 CND570 可在细胞内被绿光激活，用于NO和CO的高时空分辨、共定位释放。

图6. CND570 可靶向房水流出路径并产生明显降眼压效果。

CND570 通过光诱导释放NO和CO显著降低IOP。在C57BL/6（WT）小鼠中，治疗2小时后， CND570 组的眼压显著降低了1.67 mmHg，单一供体分子 COD 和 NOD 分别使眼压降低0.98和1.43 mmHg。在eNO S ^-/- 小鼠（高眼压性青光眼的小鼠模型）， COD 和 NOD 的ΔIOP分别为-1.76 mmHg和-1.71 mmHg，与之相比， CND570 的ΔIOP降低更加显著，为-2.88 mmHg。上述实验表明，在青光眼中，使用NO和CO的气体华尔兹治疗方法比单独使用NO或CO供体更有效。局部滴加给药 CND570 并施加光照，可观测到供体光解产物罗丹明 CNR 在角膜和小梁网细胞中发出的明显信号，证实 CND570 可有效地渗透到眼表面，到达眼前段TM/SC区域。此外，三种气体分子供体 CND570 、 COD 和 NOD 具有较好的生物兼容性（图6）。

图7. CND570 通过促进sGC表达及降低氧化应急协同治疗青光眼。

在体内外实验中， CND570 、 COD 或 NOD 治疗的小鼠眼部sGC表达均上调（图7）。其中 CND570 治疗组的sGC水平上调最明显，与 COD 组或 NOD 组相比有显著差异。sGC的激活导致cGMP的产生，cGMP进一步诱导TM细胞弛缓和SC细胞的通透性，增强水流出，降低IOP。因此 CND570 在降低青光眼IOP方面的效果最优。同时， CND570 可明显缓解氧化应激。

总之，作者开发了第一个光触发级联NO/CO供体 CND570 ，在可见光照射下同步释放化学计量的NO和CO及罗丹明染料。 CND570 显示出良好的生物相容性、角膜穿透能力，可实现NO和CO在TM/SC区域的光控释放。在体内青光眼小鼠模型中，这种靶向传递NO/CO导致了sGC表达的上调，从而导致了眼压（IOP）的显著降低，TM组织中的氧化应激降低。这是第一个同时针对机械应激和氧化应激的青光眼治疗的气体治疗分子，表明“气体华尔兹”治疗相对于传统的单气体治疗方法具有较为明显的优势。这些发现为今后制定更有效、更安全的眼病治疗策略奠定了坚实的基础。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Green-Light-Triggered and Self-Calibrated Cascade Release of Nitric Oxide and Carbon Monoxide for Synergistic Glaucoma Therapy

【材料】罗潇、雷苑、杨有军、钱旭红联合JACS：绿光激活的荧光自校准NO和CO协同释放治疗青光眼

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