CAR-T细胞疗法利用免疫系统寻找并杀死肿瘤细胞，这类疗法已经革新了血癌治疗。然而，不可忽视的一个问题是，一些狡猾的癌细胞已经学会了如何躲避免疫系统以避免被杀伤。
12月17日，发表在Cell杂志上的一项研究中，来自美国City of Hope的一个科学家团队找到了一个帮助癌细胞逃避CAR-T细胞治疗的“罪魁祸首”——
一种名为YTHDF2的蛋白质
。这一突破性的发现有望提升CAR-T治疗的疗效，改善患者的生存。
简单来说，传统的CAR-T细胞疗法是指从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞抗原的CAR，接着将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，发挥抗癌作用。
CAR-T治疗血癌的挑战之一是一种叫做“
抗原逃逸
”的现象。以靶向癌细胞上CD19抗原的CAR-T细胞疗法为例，在28%-68%的病例中，癌细胞会降低或失去这种CD19标志物，使治疗效果降低。
YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中过表达并起致瘤作用
在这项最新研究中，科学家们
首次发现
，YTHDF2会开启帮助癌细胞产生稳定能量来源的基因，以促进癌细胞生长和扩散的能力。此外，
YTHDF2还会通过减少抗原生物标志物的存在来帮助癌细胞隐藏自己
（也即促进抗原逃逸）。最后，研究还发现，在小鼠研究中，仅YTHDF2过表达，就足以将健康的血细胞（B细胞）转化为癌细胞。
从机制上来说，YTHDF2发挥
双功能阅读器
的作用。一方面，YTHDF2通过招募PABPC1识别及稳定5-methylcytosine (m
5
C)修饰的mRNA（如ATP5PB/ATP5MG/ATP5MF），增强ATP合成；另一方面，YTHDF2也可以识别N
6
-methyladenosine (m
6
A)修饰的mRNA（如CD19/HLA-DMA/B），破坏相应mRNA稳定性，促进抗原逃逸。
基于这些发现，研究团队开发了一种能够靶向并
抑制YTHDF2的新型化合物CCI-38
。研究证实，CCI-38治疗能够有效抑制多种不同B细胞恶性肿瘤的细胞生长/存活。此外，数据表明，
CCI-38能够显著改善CD3/CD19双抗或CD19 CAR-T细胞疗法治疗后复发患者
（肿瘤CD19丰度较低）
的临床结果
。
在治疗B细胞恶性肿瘤方面，CCI-38展现出潜在抗肿瘤疗效以及与T细胞免疫疗法的协同作用（来源：Cell）
这些结果表明，以CCI-38靶向YTHDF2，无论是单药治疗，还是联合CD19 CAR-T细胞疗法或双特异性T细胞衔接器（双抗），在治疗复发和/或难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤方面都具有很大的潜力。这种联合治疗
有可能会改变治疗R/R B细胞恶性肿瘤的方式。
City of Hope是研究CAR-T细胞疗法治疗胶质母细胞瘤和其他癌症的领导机构之一，自20世纪90年代末启动CAR-T项目以来，已经治疗了1600多名患者。
Jianjun Chen教授（图片来源：City of Hope）
“我们相信，使用CCI-38靶向YTHDF2将显著提高CAR-T细胞治疗血癌的有效性。”论文共同通讯作者、Beckman Research
Institute of City of Hope的Jianjun Chen教授说道。
据悉，City of Hope的研究团队已经就这一最新发现提交了专利申请。接下来，他们将侧重于提高CCI-38的安全性和有效性，探索靶向YTHDF2的新方法，并开展人体临床研究。
[1]
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01324-2
[2]
https://www.cityofhope.org/city-of-hope-scientists-uncover-protein-that-helps-cancer-cells-dodge-car-t-cell-therapy
