癌症既是遗传性疾病，也是表观遗传疾病，其结果受系统性和微环境通讯信号的影响。这些决定因素代表了肿瘤发生的主要驱动力，导致功能异质性，支持分散的肿瘤细胞（DTCs）适应它们在入侵-转移过程中遇到的外部环境。癌症转移源于播散的肿瘤细胞，其具有内在的表型可塑性和向次生器官播种的能力。DTCs 可以在数年内保持潜伏状态，然后产生症状性的明显转移。最近的研究发现表观基因组重编程在癌症进展和转移形成中起着核心作用，支持细胞可塑性，例如使 DTCs 进入休眠状态并逃脱免疫监视。
2024 年 3 月 19 日，来自意大利特伦托大学的 Alessio Zippo 团队在 Nature communications 在线发表研究论文 Ongogenic enhancers prime quiescent metastatic cells to escape NK immune surveillance by eliciting transcriptional memory。通过对转移性细胞的表观遗传状态进行分析，发现参与肿瘤进展与激活的促癌增强子的启动相耦合，这些增强子在可变的互连染色质域中。这种空间染色质在重复接触维甲酸（RA）后激活强大的转录反应。这种适应性机制通过激活主调控因子 SOX9 来维持 DTCs 的静止状态。最后，确定 RA 刺激的转录记忆通过支持静止的 DTCs 逃脱 NK 细胞介导的免疫监视来增加转移性细胞的适应性。
图 1 相关研究（图源：[1]）
研究团队开发了一个体内模型，模拟乳腺癌的发病和进展过程，导致转移性细胞传播到次生器官。通过将染色质可及性分析与 HiChIP 的染色质环路映射相结合，发现记忆基因以相互连接的染色质域（iCDs）为特征，涵盖多个，但可变的顺式调控元件（CREs）相互作用，这本身与基因表达的稳态无关。这些发现可以通过考虑到增强子的活性是由多个转录因子的合作作用产生的，其中一些受到信号级联的调控，这些级联决定了它们在基因表达上的时空控制。基于图的网络分析预测，记忆基因的 iCDs 随时间提供多种染色质构象来支持转录记忆，从而提高了可以增加转录动力学的 E-P 相互作用的频率，这些相互作用在重新暴露到特定条件下刺激时可以增加转录动力学。
研究员通过单细胞水平的 smRNA-FISH 测量的转录爆发的随机性质，结合 E-P 相互作用的广泛异质性，发现只有一小部分经过激活的 DTCs 在再次刺激时会产生强大的响应。然而，富含转移来源的肿瘤球（MD）的增强子相互作用导致 iCDs 的发现，以及它们的表观遗传沉默抑制了转录记忆，这表明远端 CREs 可能会冗余地作用来增加转录动力学。研究员发现转移富集的增强子的激活受 RAR/RXR 的活性依赖于 RA 信号传导，这是一个在人类转移性肿瘤中重新激活的发育途径。值得注意的是，通过调查这种信号对基因表达的贡献，发现尽管在转移富集的增强子中存在多个 RAR/RXR 的结合位点，但 RA 的刺激仅引起了转录水平的适度增加，同时支持了转录记忆。这些结果表明，除了确保转录的忠实性和稳健性外，增强子的冗余性可以通过增加转录动力学来支持转录记忆。
图 2 在离体条件下重现三阴性乳腺癌的转移进展（图源：[1]）
此外，在一部分已经启动的细胞中，研究员假设对 RA 信号响应的冗余增强子的组合作用，加上 iCDs 内染色质环路的增加频率，决定了一种允许的三维染色质环境，支持转录记忆的建立。然而，不能排除其他机制参与确保转移性细胞中 RA 介导的转录记忆。例如，与染色质变化相关的各种应激源已被证明与增强子激活、H3K4me2/3 标记在启动子上的增加沉积以及 cohesin 介导的染色质环路等相关。与这些观察一致，研究者观察到转录记忆与启动子上 H3K4me3 宽峰之间的相关性，但这种染色质状态在多大程度上以及通过什么机制确保转录记忆的传播尚未得到澄清。此外，分析 cis-和 trans-因子之间可能的相互作用，以维持自我传播机制，确保对特定刺激的重新暴露时更快更稳健的转录激活，需要进一步的研究。
总的来说，这些发现强调了促癌增强子在建立转录记忆方面的贡献，作为一种加强癌症潜伏和免疫逃逸的适应性机制，因此可用于治疗干预。
图 3 CRISPRi 实验设置的示意图，通过将 SunTag-dCAS9 与 scFV-KRAB 和针对 MD 富集增强子的 BFP-sgRNA 相结合获得（图源：[1]）
参考文献
[1] Michelatti, et al. "Oncogenic enhancers prime quiescent metastatic cells to escape NK immune surveillance by eliciting transcriptional memory." Nature Communications 15, no. 1 (2024): 2198.
图片来源：图虫创意
投稿合作：[email protected]
