【惟视讲堂】眼睛痒，还能发Nature！看看都说了些啥？

视远惟明·惟视眼科 · 公众号 · · 2018-08-31 16:00

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编者按：

眼痒是很多眼病，如过敏性结膜炎、干眼及微生物感染的共同症状。眼痒主要由结膜病变引起，而角膜病变多引起眼痛，虽然两者的感觉纤维均传入三叉神经，但作用的神经元可能不同，具体机制目前尚不明确。为了解释上述问题，华盛顿大学医学院眼科研究所的Qin Liu教授利用遗传轴突示踪法阐明了眼痒的关键机制，并开发出全新的治疗靶点，撰文发表于 Nature Medicine 上。

感觉神经分布有差异

角膜与结膜的感觉神经纤维虽然均传入三叉神经，但是小鼠的研究结果显示，角膜主要特异性分布低阈值机械敏感性C纤维（VGLUT3）及TRPM8+感觉神经元分支。而在结膜组织分布的神经元中，主要特异性表达MrgprD与MrgprA3，这两者可能是引起眼痒的关键因子（图1）。

图1示：角膜与结膜之间不同的神经分布。

MrgprA3是真凶

进一步探究上述四种因子对于眼痒的影响，Liu等发现TRPM8主要引起小鼠疼痛反射性眨眼，MrgprD仅引起轻微眼痒（搔抓），主要引起小鼠眨眼与流泪，而 Mrgpr A3 +感觉神经元 则主要影响结膜的痒感（图2）。研究还发现，肥大细胞主要通过脱颗粒的方式，直接作用于MrgprA3+感觉神经元，且上述症状能够被MrgprA3 ^- ^/- 小鼠抑制（图3）。

图2示：MrgprA3+感觉神经元主要介导急性眼痒。组胺、5-羟色胺、氯喹及人神经肽FF（NPFF）可以通过作用于MrgprA3+神经元，升高细胞内钙离子浓度，引起眼部痒感。

图3示：肥大细胞主要通过MrgprA3+感觉神经元引起眼痒。

眼痒脑部有环路

研究发现，神经介素B（NMB），一种蛙皮素相关肽，选择性表达于结膜MrgprA3+神经元，在角膜的传入神经元中无表达，且 NMB ^-/- 小鼠不能引起眼痒。X-gal染色进一步证实NMB受体（NMBR）特异性表达于结膜感觉纤维的中枢投射区。因此 NMB-NMBR信号通路 是特异性引起结膜痒感的重要机制（图4）。

图4示：NMB-NMBR信号通路是特异性引起结膜痒感的重要机制。

QX-314有效抑制眼痒

QX-314（一种钠离子通道抑制剂），可以可逆性阻滞Mrgpr3A+神经纤维。同时，QX-314可以有效抑制小鼠过敏性眼痒长达24h，相比之下，传统抗组胺药，非尼拉敏仅能维持上述作用1h。MrgprA3 ^-/- 神经元可以减轻肥大细胞积聚，但不能抑制肥大细胞脱颗粒，而非尼拉敏对抑制肥大细胞积聚及免疫细胞浸润均不作用（图5）。

图5示：选择性抑制Mrgpr 3A +神经元可以抑制急性及过敏性眼痒。

由于hMrgprX 1 +神经元选择性分布于人结膜，为了进一步验证QX-314能否在人结膜取得相似结果，研究选用hMrgprX 1 +神经元（与Mrgpr 3A 作用相似）进行模拟。结果证实，人结膜过敏性眼痒主要由hMrgprX 1 +神经元介导，可能是抗过敏的新靶点。

小结

hMrgprX 1 +神经元是介导人结膜过敏性眼痒的重要机制，QX-314可能是一种新型的抗过敏剂。

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