延缓或逆转动脉粥样硬化斑块，能用哪些药？

心血管时间 · 公众号 · · 2024-05-24 20:00

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延缓 or 逆转斑块的机制

斑块形成是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的重要病理特征，也是心血管疾病（CVD）的独立危险因素。

动脉粥样硬化斑块是由细胞外脂质颗粒、泡沫细胞和碎片组成，它们累积在动脉壁内膜内，形成脂质或坏死核心。核心被一层富含胶原的基质和内皮细胞覆盖的平滑肌细胞所包裹，称为纤维帽。炎症细胞（主要是 T 细胞和巨噬细胞）浸润病变并参与斑块的进展和血栓形成，进而导致急性冠脉综合征。

目前延缓或逆转动脉粥样硬化斑块的药物主要具有以下 3 方面机制：

① 减少血管斑块的脂质沉积，如他汀类药物、依折麦布、PCSK9 抑制剂、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。

② 降低血脂异常性炎症水平，如二十碳五烯酸（EPA）、秋水仙碱。

③ 加强人体内皮修复功能。

他汀类药物

大量研究表明，在有心血管危险因素或已患 CVD 的患者中，他汀是主要的降脂药物，可使 LDL-C 水平降低约 30%～50%。许多研究表明，他汀类药物可以逆转斑块，使动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）减少 0%～20%。此外，他汀类药物可减少低衰减斑块、纤维脂肪斑块和坏死核心的体积 ^[1] 。

临床研究结果显示，与低剂量阿托伐他汀钙（20 mg/d）相比，高剂量阿托伐他汀钙（40 mg/d）治疗动脉粥样硬化可更好地改善患者血脂水平，有助于缩小斑块，抑制炎症反应，干预动脉粥样硬化的形成（均 P < 0.05），二者安全性相当（P > 0.05） ^[2] 。

与阿托伐他汀联合阿司匹林相比，老年糖尿病肾脏病（DKD）合并大动脉粥样硬化型缺血性卒中（LAA-IS）恢复期患者给予阿托伐他汀联合吲哚布芬在改善血栓前状态相关指标、减少神经功能缺损、提高日常生命质量、逆转颈动脉粥样硬化 [包括颈动脉内膜-中层厚度（IMT）和最大斑块面积] 两组效果相当（P > 0.05），均有显著疗效（P < 0.01），但阿托伐他汀联合吲哚布芬能进一步保护患者肾功能，安全性更高（P < 0.05） ^[3] 。

依折麦布

在最佳药物治疗（OMT）的基础上，依折麦布具有一定的逆转斑块作用。

一项前瞻性、随机对照、多中心研究表明 ^[4] ，与阿托伐他汀单药治疗相比，阿托伐他汀联合依折麦布治疗可进一步降低 LDL-C 水平且冠状动脉斑块体积减小幅度更大；结果还显示 ACS 病人的冠状动脉斑块体积更容易随着 LDL-C 降低而减小；进一步研究显示，依折麦布联合降脂治疗在合并有慢性肾脏病或糖尿病的病人中同样显示出更强的斑块体积减小作用 ^{[5, 6]} 。

新的临床研究显示 ^{[7, 8]} ，依折麦布联合匹伐他汀治疗老年 ASCVD 患者能够更有效降低血脂代谢水平，抑制内皮细胞内质网应激，改善动脉粥样硬化斑块，降低动脉粥样硬化斑块指标，不良反应发生率低。

依折麦布联合辛伐他汀治疗老年冠心病患者效果显著，能明显改善心脏功能，稳定颈动脉粥样硬化斑块，降低氧化应激反应 ^[9] 。

需要注意的是，有研究显示，依折麦布可使脂质斑块体积增加，纤维斑块和钙化斑块体积减少。虽然有充分的证据支持使用依折麦布来降低低密度胆固醇（LDL-C）和主要不良心血管事件（MACE），但依折麦布在逆转斑块方面的获益较小 ^[1] 。

PCSK9 抑制剂

前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂目前被称之为史上最强的降脂药。研究显示在使用大剂量他汀的基础上，加用 PCSK9 抑制剂能进一步降低 LDL-C 水平达 60% 左右，进一步减少 MACE 风险。依洛尤单抗组和阿利西尤单抗组的动脉粥样硬化斑块总体积减少更明显。阿利西尤单抗联合瑞舒伐他汀降低 LDL-C 的效果更显著，并且可降低薄帽纤维粥样斑块的不稳定性 ^[1] 。

HUYGENS ^[10] （依洛尤单抗）和 PACMAN-AMI ^[11] （阿利西尤单抗）两项研究表明 PCSK9 抑制剂可以稳定动脉粥样硬化斑块、减少脂质核心体积。其稳定斑块作用可以通过磁共振粥样硬化斑块强化进一步探究，同时还可通过血流动力学分析来探究 PCSK9 抑制剂的稳定斑块能力。

炎症在斑块发展和导致斑块不稳定及破裂的因素中起着重要作用，虽然有少量报道显示 PCSK9 抑制剂具有抗炎作用，但其抗炎的作用机制、通路及其所能达到的抗炎效果尚未完全明确。

秋水仙碱

秋水仙碱对冠状动脉疾病的治疗具有一定潜力，其对斑块成分和斑块消退的影响值得进一步研究。

一项纳入 80 例患者的开放、非随机研究结果显示，秋水仙碱对比 OMT 治疗可使患者低衰减斑块体积和非钙化斑块体积显著减少，但与此同时，两组患者动脉粥样硬化斑块总体积减少相似 ^[1] 。

动物实验研究显示 ^[12] ，秋水仙碱能够延缓新西兰兔动脉粥样硬化不稳定斑块的形成，其机制可能通过降低脂蛋白活性和胆固醇吸收，活化斑块内腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）从而激活去乙酰化酶，增加沉默信号调节因子 1（SIRT1）、过氧化物酶体增殖激活物受体 γ 辅激活因子 1α（ PGC-1α）基因表达，提高斑块炎症因子释放阈值，从而抑制氧化应激及炎症反应。

目前研究结论均证实，秋水仙碱可显著降低炎性标志物（如 IL-6 和 hs-CRP）水平，在心肌梗死后标准治疗中添加秋水仙碱可在经济上占优势、节省成本，因此推荐秋水仙碱为冠心病患者一线治疗辅助用药。在心血管事件的二级预防中，与标准药物治疗比较，在标准药物治疗中加入低剂量秋水仙碱，可降低 MACE 的发生率 ^[13] 。然而，在推荐秋水仙碱广泛用于 CVD 预防之前，还需要更多的随机对照研究。

烟酸

烟酸属于 B 族维生素，当其用量超过作为维生素作用的剂量时可促进含有载脂蛋白 B（ApoB）的脂蛋白在细胞内降解，抑制肝脏甘油三酯（TG）合成，并减少高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的清除。

一项研究 ^[14] 表明，与单用他汀治疗相比，烟酸联合他汀类药物可显著减小冠状动脉中度狭窄病人的冠状动脉斑块体积，并减轻炎症反应。

抗凝药

一些研究评估了直接口服抗凝药（DOAC）和华法林对斑块进展的影响，结果显示华法林可引起动脉粥样硬化斑块总体积、低衰减斑块体积增加；而 DOAC 可减少斑块负担。

而一项事后分析表明，华法林仅增加了冠状动脉钙化，而不增加斑块体积。

由于这些研究都是小型队列研究或观察性研究，因此目前尚不能从这些存在矛盾的试验结果中得出确切的结论 ^[1] 。

口服降糖药

《美国心脏病学会杂志》（JACC）2022 年发表重磅深度综述指出 ^[15] ，糖尿病患者应用噻唑烷二酮类药物治疗或促进动脉粥样硬化斑块消退。

两项随机对照试验的结果表明，吡格列酮对比安慰剂治疗可使患者出现更大程度的斑块消退。

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