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农历六月十六
医麦客：
CAR-T的临床试验几乎呈指数增长
2017年8月7日/医麦客 eMedClub/--
随着Kite Pharma公司宣布，已向欧洲药监局（EMA）提交使用其CAR-T细胞产品（axicabtagene ciloleucel，KTE-C19）的营销授权申请（MAA）；诺华的CAR-T疗法CTL019（tisagenlecleucel-T）以10:0的投票结果获得咨询委员会专家全票推荐。在历经数十年的曲折研究中，CAR-T细胞疗法也迎来了阶段性的胜利。
CAR-T细胞治疗（图片来源 EMBO）
已完成和正在进行的CAR-T细胞临床试验
截至2016年底，已记录了
220项CAR-T细胞试验，其中188项正在进行的临床试验中包括9项长期随访研究。进行的大多数临床试验主要是评估安全性和剂量标准的Phase 1（128），但是Phase 1/2和Phase 2的临床试验的疗效评估正在逐渐赶上，特别是以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法进展最快（phase 1/2 or phase 2 试验中的75项包括39项）
在ClinicalTrials.gov注册的已发表的CAR-T细胞治疗的试验状态，包括长期随访研究（图片来源 EMBO）
在第一代CAR-T细胞试验中，研究人员通过靶向叶酸受体或碳酸酐酶IX（CAIX）治疗晚期上皮性卵巢癌或转移性肾细胞癌患者（Kershaw等, 2006; Lamers等, 2006）。接下来的两项登记在册的临床试验，公布的结果报告了1例神经母细胞瘤和1例滤泡淋巴瘤患者获得了完全缓解（Park等, 2007; Till等, 2008）。
近几年，随着CD19特异性CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的重大突破，临床研究结果表明缓解不再是针对于个体，而是绝大多数患者。基于有希望的结果，CAR-T细胞疗法的临床试验数量就开始了大幅增加，几乎呈指数增长。
仅在2016年，就有62项新的CAR-T细胞临床试验在ClinicalTrials.gov上注册。
CAR-T细胞试验的时间表（图片来源 EMBO）
CAR-T细胞疗法最初起源于美国，然后传播到世界其他地方。目前，
有89个CAR-T细胞临床试验正在美国以外进行，其中在中国进行的临床试验最多（66项），而欧洲有14项（其中8项在英国进行、3项在德国、3项在法国）。
与美国和中国相比，欧洲显然是落后的一方。
全球正在进行的CAR-T细胞临床试验的地理分布（图片来源 EMBO ）
目前的试验中，
包括针对血液恶性肿瘤的有133项和针对实体瘤的78项。对于造血和淋巴系统的肿瘤，正在研究的有17种不同的CAR抗原。其中最常用的抗原是CD19（正在新型的临床试验有56项，8项稳定性试验），针对实体瘤的研究则以靶向CD22抗原为主
。而以前的研究集中在以CEA作为靶向抗原治疗结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、腺癌以及继发性肝癌。目前正在进行的试验的靶点还包括间皮素、ErbB2 / Her2、GD2（神经母细胞瘤或肉瘤）或GPC3（肝细胞癌）。
血液恶性肿瘤和实体瘤的临床试验数量（图片来源 EMBO）
血液恶性肿瘤的17种靶向抗原（图片来源 EMBO）
大多数临床试验使用的是自体细胞疗法，unselected PBMC（外周血单核细胞）作为起始物质，在经典刺激因子IL-2下产生具有活化的效应T细胞表型的CD4和CD8 T细胞组成的CAR-T细胞产物。近年来，已开发出分离定义的T细胞子集或将T细胞转化为一定表型的方法（Xu等, 2014; Ramos等, 2016; Turtle等, 2016）。
此外，自动化制造可能是其简化过程并增强CAR-T细胞生产的一个选择，
使用自动化GMP细胞处理系统生成的CD19-CAR-T细胞已经被证明其转导效率、表型、疗效和总体产量可以与传统工艺所产生的CD19-CAR-T细胞相比较
（Mock等, 2016;Priesner等, 2016）。
一般情况下，CAR-T细胞是通过静脉注射的。但也有研究尝试了其他给药方式：肿瘤内（You等, 2016，颅内（Brown等, 2015）或腹膜内注射（Koneru等, 2015）、肝动脉（Katz等, 2015），胸腔内灌注（Petrausch等, 2012）。为了增加治疗的耐受性和降低副作用的风险，给定的CAR-T细胞剂量通常分为多次注射（例如，1天分3次注射）。
值得注意的是，注入细胞的总数取决于产品内的CAR阳性T细胞的百分比，而且在不同的研究之间和单独的试验中都是高度可变的。
CAR-T细胞产物中CAR阳性细胞的百分比（图片来源 EMBO）
对于四代CAR-T细胞，可以观察到使用直接伴随有慢病毒载体（LVs）的γ-逆转录病毒载体（RV）的轻微偏好。只有很少的临床研究使用电穿孔技术来转移CAR构建体，在大多数试验中，第二代CAR已经被转化到了临床应用上，靶向CD19的第三代或第四代的CAR正在测试。
四代CAR-T细胞疗法的临床试验数目（图片来源 EMBO）
CAR-T疗法对于癌症患者的临床效益
受益于CAR-T细胞疗法的患者最有名的病例可能就是Emily Whitehead了，作为一名患有复发性急性淋巴细胞性白血病（ALL）的儿童，现在的Emily已经健康的生存了5年了
（http://emilywhitehead.com）。NCT01626495，正是Emily所参与的的临床试验。
对于B细胞恶性肿瘤，CAR-T细胞疗法似乎特别有效。究其原因是因为CD19或CD20的肿瘤细胞选择性和均一性表达，以及CAR-T细胞很容易对其进行识别。
在一项CD19 CAR-T细胞疗法的临床试验中，接受治疗的243名患者（199名成人，44名儿童）中，客观应答率超过60%，而且只有20%的患者没有应答。值得注意的是，在包括儿童和成人患者在内的试验中，临床结果似乎与年龄无关
（Cruz等, 2013; Maude等, 2014; Lee等, 2015; Zhang等, 2016）。
