人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）基因突变约占NSCLC的2%，在年轻、女性和从不吸烟的患者中更为常见。在过去几十年中，研究人员在非小细胞肺癌（NSCLC）中积极探索抗HER2靶向治疗的疗效，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、单克隆抗体和抗体偶联药物（ADC）。得益于生物工程的快速进展，ADC技术促成了多个新型靶向HER2 的ADC药物的开发，并在肺癌领域得以获批和临床应用。近期一项研究整体分析了HER2突变NSCLC的治疗选择及ctDNA的临床应用。
免疫检查点抑制剂联合铂类化疗目前是不携带EGFR或ALK变异的晚期或转移性NSCLC患者的标准一线治疗方案。然而，对于HER2突变NSCLC患者，目前尚不清楚加入免疫治疗是否能带来实质性获益，或者一线靶向治疗是否能实现更好的疾病控制和生存获益。获取肿瘤组织进行基因分型的时效性以及潜在的测序失败是当前药物开发面临的障碍。而无创的快速循环肿瘤DNA（ctDNA）分析有望克服上述障碍，加速一线精准治疗的实施，并通过连续ctDNA监测治疗反应和耐药情况来指导后续治疗方案。
本回顾性分析研究纳入了2016年1月至2022年9月期间在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）接受系统治疗且进行前瞻性临床ctDNA测序的转移性HER2突变NSCLC患者。通过MSK-IMPACT、MSK-ACCESS或Resolution ctDx Lung™检测HER2突变。主要终点为至下次治疗时间（time to the next treatment，TTNT）和总生存期（OS）。
共纳入63例患者进行主要分析。中位年龄63岁（范围：23-90岁），女性比例较高（n=38，59.4%），从不吸烟者比例也较高（n=38，59.4%）。所有肿瘤均为腺癌，中位治疗线数为3（范围：1-10）。激活性HER2突变包括：外显子20插入（73%）；外显子8突变（11%）；外显子19突变（11%）；外显子20单核苷酸变异（SNVs，5%）。大多数HER2突变与其他癌基因驱动因素互斥，但在6例患者（9.4%，6/64）中，在同一分析中发现伴随有EGFR突变（5例：2例外显子19缺失；2例外显子21 L858R突变；1例外显子20 G719A突变）和MET外显子14突变（1例）。
每位入组患者最短随访6个月。HER2突变转移性肺癌患者的中位总生存期为34.0个月（95%CI 19.7-48.3），中位随访时间为40.9个月（图1A）。一例患者因初诊为肾细胞癌并接受依维莫司联合仑伐替尼一线治疗而被排外，故最终63例患者纳入一线治疗分析，中位TTNT为5.6个月（95%CI 4.4-6.8）（图1B）。单纯化疗作为一线选择的中位TTNT为4.4个月（95%CI 0-9.3），包括培美曲塞±铂类/贝伐珠单抗、多西他赛和吉西他滨单药治疗（图1C）。
化疗联合免疫治疗（33/63， 52.4%）是主要的一线治疗方案，中位TTNT为5.1个月（95%CI 4.1-6.1）。55.0%（22/40）的患者接受二线德曲妥珠单抗治疗，与恩美曲妥珠单抗（4.2个月，95%CI 1.3-7.1）和HER2 TKIs（3.3个月，95%CI 0.7-5.9）相比，获得显著更长的中位TTNT，达9.2个月（95%CI，0-22.2）（对数秩检验P<0.001）（图1D）。40例患者在一线治疗前进行血浆ctDNA检测，中位OS为28.0个月（95%CI 21-34），其中31例（78.0%）可检测到ctDNA。
图1 HER2突变NSCLC的中位OS和TTNT的Kaplan-Meier曲线。A. 全部患者队列的中位总生存期；B. HER2突变NSCLC接受一线治疗的中位TTNT；C. 根据一线治疗方案分组的不同患者亚组的中位TTNT。超过半数患者（52.4%， 33/63）接受化疗联合免疫治疗，中位TTNT为5.1个月；D. 根据二线治疗方案分组的不同患者亚组的中位TTNT。二线德曲妥珠单抗治疗获得显著更长的中位TTNT，达9.2个月。ctDNA动态监测与治疗反应高度相关并提示疾病进展
在初始治疗前采集血浆的40例患者中，31例（31/40，77.5%）通过MSK-ACCESS或ctDx Lung检测到至少一个可检测的ctDNA改变。HER2突变在ctDNA中的检出中位周转时间（从采血到报告的ctDNA检测）为13天（范围5-24天），偶与EGFR和MET变异共同存在，可通过纵向监测与治疗反应相关。基线ctDNA可检测的患者OS显著缩短（HR 5.25; 95%CI， 1.2-23.9; p=0.019）。
图2 A. 初始治疗前可检测到ctDNA改变患者的基因改变谱。31例患者（31/40，77.5%）通过MSK-ACCESS或ctDx Lung检测到至少一个ctDNA改变；B. ctDNA检出（定义为存在改变）与未检出患者的中位OS比较。在基线ctDNA阳性的患者中：
此外，连续血浆ctDNA监测显示，ctDNA等位基因频率的变化与疾病临床进程相关。一名携带HER2 L755P突变的患者在接受两个周期HER2 ADC治疗后实现ctDNA清除，同时CT影像显示部分缓解。然而在HER2 ADC治疗进展后，ctDNA水平升高至20.0%。另一名患者在基线ctDNA检测时确认携带HER2 Y772_A775dup改变（2.0%）和TP53 X126剪接变异（1.2%）。在接受10个周期的二线HER2 ADC治疗后，血浆ctDNA显示HER2 Y772_A775dup改变清除，而TP53 X126剪接变异（0.14%）持续存在；同时CT影像显示疾病稳定（图4A和4B）。
这项回顾性研究发现标准的化疗联合免疫治疗仍是转移性HER2突变NSCLC的主要治疗选择，血浆ctDNA有潜力指导个体化治疗。虽然未达到统计学显著性，但在一线治疗中HER2靶向治疗获得了数值上更长的TTNT。在二线治疗方面，与化疗免疫治疗、HER2 TKIs和化疗相比，德曲妥珠单抗显示出具有更优的治疗持续时间获益，进一步支持使用HER2靶向药物。
此项回顾性研究纳入的患者数量较少，限制了研究者进一步进行多变量分析，以探索 ctDNA的独立预后价值，包括HER2突变在年轻患者中更频繁的发生趋势，以及不同HER2靶向疗法的亚组分析结果。另外，虽然TTNT结果反映了临床医生确定的临床获益持续时间，但TTNT可能会受到毒性和治疗中断的影响。
总体而言，这项研究表明，随访期间纵向ctDNA的动态变化与治疗反应和疾病进展相关。ctDNA有可能指导后续的治疗，未来有望成为前瞻性临床试验的有用工具。
Liu SY， Erazo T， et al. Optimal systemic treatment and real-world clinical application of ctDNA in patients with metastatic HER2-mutant lung cancer. Eur J Cancer. 2024 Oct：210：114257.
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过期日期：2025-02-19责任编辑：肿瘤资讯-Yuon
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