▎药明康德内容团队编辑
今年，诺贝尔化学奖的桂冠被授予给三位在蛋白质结构预测和设计领域取得开创性成就的科学家，这象征着科学界朝着利用人工智能（AI）进行蛋白质设计和药物创新的重大转变。在过去的十多年里，众多生物技术初创企业纷纷涌现，它们都致力于利用这一技术来实现蛋白质设计的宏伟目标。最近，知名行业媒体STAT评选出了在人工智能蛋白质设计领域值得关注的7家公司。在今天的文章中，药明康德的内容团队将结合公开资料对这些公司展开介绍。
Xaira Therapeutics是一家综合性生物技术公司，致力于利用人工智能推动生命科学的进步，重新定义药物发现和开发的方式，并改变疾病治疗的方式。该公司众星云集，人工智能驱动的蛋白质折叠和设计先驱David Baker教授是其共同创始人之一，前基因泰克（Genentech）首席科学官和斯坦福大学前校长Marc Tessier-Lavigne博士担任首席执行官。
自成立以来，Xaira Therapeutics便获得超过10亿美元的资金支持，并吸引了众多大牌投资者。Xaira公司主要涵盖三大核心领域：先进的机器学习（ML）研究、大规模数据生成以及强大的疗法开发能力。Xaira公司计划开发自己的产品线，并与医药公司合作，其重点在于为特定适应症制造合适的分子，并提供给需要的患者。公司预计其初期项目将基于蛋白质，并可能涉足其他分子类型。为此，公司正致力于发展人工智能模型，以深入理解疾病生物学。
Nabla
Bio
Nabla Bio于2021年成立，成立之初便获得了1100万美元的种子资金，并在今年5月完成2600万美元的A轮融资。今年早些时候，该公司宣布与阿斯利康（AstraZeneca）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和武田（Takeda）等大型医药公司达成战略合作，预付款、里程碑付款和特许权使用费总计可达5.5亿美元。
Nabla Bio正在开发一个集成的人工智能和湿实验室平台，旨在实现精确的药物设计和药物特性的高通量检测。公司专注于开发难以成药的靶点，尤其是多次跨膜蛋白，这类蛋白质占细胞表面蛋白质的三分之二，但在药物开发中仅占10%。开发针对多次跨膜蛋白的药物面临一系列挑战，主要是因为这些蛋白在细胞膜外暴露的表面积有限，且需要精确区分活性和非活性的受体形式。传统的大规模文库筛选方法往往无法满足这些精确的要求。Nabla Bio公司采用了一种创新的方法，直接生成具有所需表位、构象和靶标特异性的候选药物。这种方法已被证明行之有效，Nabla Bio的生成式蛋白质设计平台正在解锁数百个以前难以成药的靶点。
此外，Nabla Bio还在开发微米级容器技术（containerization technologies），这项技术使得公司能够在3-4周内对数千至数百万候选药物的多种人体相关特性进行多重评估。这些丰富的数据将为下一轮的建模和设计决策提供关键信息。Nabla Bio预计在2025年将增加更多的合作项目，并计划开展数十个新抗体设计项目。
Absci
Absci是一家人工智能驱动的药物发现和开发公司，专注于抗体领域。该公司已于2021年成功上市。去年年底，该公司与阿斯利康达成了一项2.47亿美元的合作。根据协议，Absci将在合作中利用其创新生成式人工智能技术，为特定的肿瘤靶标开发治疗性候选抗体。协议包括预付款、研发经费和里程碑款项等，总金额高达2.47亿美元。
Absci的综合药物创造平台结合了生成式AI和一套可扩展的实验室技术。该平台通过测量数百万个蛋白质-蛋白质相互作用来生成专有数据。这些数据用于训练Absci的专有AI模型，并在以后的迭代中验证使用新人工智能模型设计的抗体。该平台通过在约六周内完成数据收集、AI驱动设计和实验室验证来加速药物发现。它旨在通过同时优化多种药物属性，并扩大药物靶点范围以涵盖那些以前被认为“不可成药”的药物靶点（例如G蛋白偶联受体和离子通道），从而提高候选药物成功开发的可能性。
该公司的现有候选药物管线主要集中在细胞因子生物学领域，其中，公司针对炎症性肠病的主要候选药物将于明年初进入临床研究阶段。
Profluent
Profluent是一家成立于2022年的人工智能驱动的蛋白质设计公司，专注于利用深度生成式模型来开发新型功能性蛋白质。公司在成立之初就成功筹集了900万美元的种子轮融资，并在今年3月完成了新一轮融资，使得其融资总额达到了4400万美元。
与其他专注于蛋白质设计的公司不同，Profluent的主要目标是基因编辑而非抗体治疗，尽管公司对包括抗体和酶在内的各种蛋白质都表现出了浓厚的兴趣。今年4月，Profluent发布了OpenCRISPR，这是一种开源、可编程的人工智能设计的基因编辑工具。该公司的研发团队通过对26个基因测序数据库的系统性挖掘，整理出了一个包含100多万个CRISPR操纵子（operon）的数据集。基于其AI模型，研究人员生成了自然界中CRISPR-Cas家族的4.8倍数量的蛋白质集群，以及为类Cas9效应蛋白定制单向导RNA（sgRNA）序列。研究结果表明，AI设计产生的编辑器蛋白可以作为来源于酿脓链球菌的Cas9的一个可行替代品，用于基因编辑技术，具有类似的编辑行为，并与碱基编辑等系统兼容。目前，Profluent公司已公开发布了OpenCRISPR的首个版本——OpenCRISPR-1。
此外，该公司在8月还发布了基于蛋白质结构的语言模型proseLM，进一步扩展了其在蛋白质设计领域的技术能力。
BigHat
Biosciences
BigHat Biosciences成立于2019年，是一家专注于开发下一代抗体的生物技术公司，其研究覆盖了多特异性抗体、纳米抗体和抗体偶联药物。该公司于2022年完成了7500美元的B轮融资，使其融资总额达到1亿美元。该公司已与多家大型医药公司，包括默沙东（MSD）、艾伯维（AbbVie）以及强生旗下的杨森公司（现更名为Johnson & Johnson Innovative Medicine）签署了合作协议，正在开发针对多个靶点的抗体药物。
BigHat Biosciences拥有一个名为Milliner的AI抗体设计平台。该平台可将实验室研究与机器学习结合起来，使每种抗体从计算机设计到表达、纯化和表征仅需数天时间。利用BigHat的平台，可以设计功能更复杂、具有更好生物物理特性的抗体，并有助于降低优化抗体和其他治疗性蛋白质的难度。
该公司的AI/ML模型能够学习突变影响抗体分子特性的方式，并在BigHat的平台上实现主动学习的闭环——每个工作单元完成一次从设计到表征的循环都能为下一个循环积累和提供信息，使团队能在短时间内快速测试和改进设计的分子。
除了合作关系外，BigHat公司还拥有自己的内部管线，主要集中在肿瘤学、炎症性疾病和免疫学领域。该公司目前正在为镰状细胞病治疗寻找合作伙伴，并计划在2026年将胃肠道癌症抗体偶联药物推向临床。
Fable
Therapeutics
Fable Therapeutics成立于2022年，成立之初便收获了1000万美元种子资金，今年早些时候，该公司成功完成了4350万美元的A轮融资。
Fable公司的技术基础来自于多伦多大学前教授、现任Fable首席技术官Philip Kim博士的研究成果。Kim博士是AI蛋白质设计领域的早期先驱之一，Fable公司正在利用他开发的扩散模型来开发蛋白质疗法。
在技术层面，Fable公司采用了结合基于序列和基于结构的设计理念，这在人工智能蛋白质设计领域并不常见。目前，Fable正在其内部管线中开发一种抗体和一种多肽候选药物，并且已经与几家希望利用其先进机器学习技术的医药公司签订了四项未公开的合作协议。
Fable公司融合了当前生物技术领域的两个热门话题：人工智能和肥胖症治疗。作为一家专注于人工智能蛋白质设计的初创公司，Fable致力于代谢性疾病的治疗项目，旨在开发出超越现有GLP-1疗法的“第三代”肥胖症治疗药物。这些新药物的目标是不仅能够保护和增强肌肉与骨骼，还要提高患者的耐受性，并提供更持久的疗效。通过这种创新的方法，Fable公司正在开辟一条新的道路，以期在代谢性疾病治疗领域取得突破性进展。
Generate：Biomedicines
Generate：Biomedicines成立于2018年，由Flagship Pioneer孵化，专注于开发机器学习驱动的生成式生物学平台，能够根据需要在广泛的生物模式中开发新药。去年9月，该公司完成了高达2.73亿美元的C轮融资。
公司的专有生成式平台Generate Platform以连续循环的方式生成、构建、测量和学习，可以大幅度提高靶标和治疗药物的识别和验证速度。其AI药物发现平台Generative Biology能够识别疾病中涉及的特定生物过程，结合公司的湿实验室研究，生成“量身定制”的蛋白疗法，包括短肽、复合抗体、酶和基因疗法，满足各种治疗需求。
Generate：Biomedicines目前有近十个已披露的内部和合作候选项目。2022年1月，公司与安进（Amgen）达成了一项研究合作协议，共同发现和开发针对五个临床靶点的蛋白质疗法，这些疗法跨越多个治疗领域和多种治疗模式。根据协议，安进公司将为最初的五个项目支付5000万美元的预付款，潜在交易数额高达19亿美元。今年9月该公司宣布与诺华（Novartis）开展合作，利用其专有的生成式人工智能平台，通过基于人工智能的优化和从头生成，发现和开发跨多种疾病领域的蛋白质疗法。根据合作协议，诺华将向Generate：Biomedicines支付总计6500万美元的预付款。
除了与安进和诺华的合作之外，该公司还有更多未披露的项目正在进行中，这些合作进一步证明了其平台在药物发现和开发中的潜力和应用范围。
随着技术的持续进步，基于人工智能的技术平台正成为推动蛋白质科学发展的重要力量，并为未来的药物发现和疾病治疗带来革命性的变革。我们期待这些先锋公司为提升人类健康和福祉做出更多的贡献。
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参考资料：
[1] 7 companies to watch in AI protein design，Retrieved November 7, 2024 from https://www.statnews.com/2024/11/05/who-to-know-series-7-biotech-companies-ai-protein-design/
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