首个上市的他汀类降脂药——洛伐他汀（Lovastatin）

本文作者：Sunny华

随着生活水平的提高，人们的饮食结构发生了巨大变化，肉、禽、蛋、奶等动物性食品的消费显著增加，伴随而来的是因脂质摄入过多造成的“高血脂”等健康问题。所谓血脂，即血液中的脂质总称，主要包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和磷脂等。虽然胆固醇既参与形成细胞膜，还是合成胆汁酸、维生素D以及甾体激素的原料，但它也是造成高脂血症的重要元凶。尽管可以通过饮食减少胆固醇摄入，但高脂血症患者往往还需要以降脂药物为主进行治疗。数量众多的降脂药物中，他汀类药物通过抑制酶的活性来减少内源胆固醇的合成，具有降脂效果显著和毒副作用小的优点，是目前治疗高脂血症最常见的药物。

图1 胆固醇的化学结构

胆固醇最初从胆结石中发现，后来被证实血液中过高的胆固醇含量和动脉粥样硬化间存在密切联系，因此胆固醇的内源性生物合成机制成为当时热点研究领域之一。 20 世纪中期，生物体以乙酰辅酶 A 为原料，经历乙酰辅酶 A→ 甲羟戊酸 → 鲨烯 → 胆固醇的合成机制被逐渐揭开，其中羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶（ hydroxymethylglutaryl-CoA reductase ，简称 HMG-CoA 还原酶）是胆固醇合成过程中的限速酶，它催化羟甲戊二酰辅酶 A 还原并转化为甲羟戊酸，这是胆固醇合成的关键步骤，因此抑制 HMG-CoA 还原酶的活性必将减少内源性胆固醇的合成 ^[1] 。

图2 胆固醇的生物合成机制及HMG-CoA还原酶作用示意图

虽然 HMG-CoA 还原酶为降脂药物研发提供了理论基础，但是他汀药物的发现还离不开日后被称为 “ 他汀药物之父 ” 的日本生物化学家 远藤章（ Akira Endo ） 。 20 世纪 60 年代，日本学者梅沢浜夫（ Hamao Umezawa ）从微生物代谢产物中发现了卡那霉素、博莱霉素和小分子酶抑制剂，受此启发远藤章也提出设想：某种菌类可能会产生抑制 HMG-CoA 还原酶的代谢产物，该物质具有潜在的药用价值。 1972 年，系统筛选数千种菌类后，远藤章等人发现青霉属真菌桔青霉（ Penicillium cirlrinunr Thom ）的培养液提取物能够有效抑制胆固醇的合成，随后他们分离出三种活性物质并将活性最强的物质编号为 ML-236B ，也是后来被广为熟知的首个 HMG-CoA 抑制剂 —— 美伐他汀（ mevastatin ）。此外，远藤章发现 ML-236B 的酸式结构与 HMG-CoA 有一定的片段相似性，因此推断其作用机制是竞争性抑制 ^[2] 。

图3  美伐他汀的结构及其发现者远藤章

1978 年， ML-236B 在用于治疗家族性高胆固醇血症时取得不错的效果，于是日本三共制药公司开始对其进行临床试验，但后来受到实验犬致癌和小鼠实验结果不佳等不利影响， ML-236B 的进一步临床试验被迫终止，三共制药公司也与首个现代降脂药物失之交臂 ^[3] 。 1979 年 2 月，远藤章又从红曲霉菌中发现了三种与 ML-236B 类似的强效 HMG-CoA 还原酶抑制剂，并将其中一种化合物命名为 monacolin K ，这也成为日后首个上市的他汀类药物 ^[4] 。

1979 年 8 月，远藤章发表关于 monacolin K 的论文后不久，默克制药公司的研究人员表示，他们其实也在几乎与远藤章相同的时间从土曲霉培养液中分离到了一种名为 mevinolin 的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，并随即将其申请了专利保护。巧合的是， monacolin K 后来被证实与 mevinolin 属于相同的物质，即后来熟知的洛伐他汀（ lovastatin ），但双方却都因独立发现该化合物在专利问题上产生分歧。 1980 年 4 月，默克公司开始着手洛伐他汀的临床试验，但彼时恰逢三共制药因 ML-236B 的安全性问题停止了后续临床试验 ^[4] 。受此影响，默克公司也随后宣布终止洛伐他汀的临床试验，毕竟两个候选药物在化学结构上的差异实在太小。直到确认洛伐他汀并无致癌毒性后，默克公司才重启临床试验，最终在 1987 年通过美国 FDA 认证被批准成为首个上市的他汀药物。

图4 洛伐他汀的化学结构

1982 年，日本学者 M. Hirama 等人采用汇聚式的合成策略，报道了洛伐他汀的不对称全合成 ^[5] 。他们首先选择 (4 S )- 羟甲基丁内酯 1 为起始原料，通过与卤代烷的亲核取代反应合成中间体 2 ，碱性水解后内酯开环产物硅基化得到中间体 3 。随后，氢解即可脱去末端烷氧基生成伯醇， Collins 试剂再选择性将其氧化得到醛中间体 4 。为了合成双烯体 5