关于药企借壳上市的案例并不罕见，前些日子的亿腾与嘉和的并购就已经在行业内被热议。在目前上市困难的情况下，走“借壳”曲线上市的路线，是一个非常具有性价比的选择。那么，买美股的壳子直接上纳斯达克呢？昨日，睿跃生物（Cullgen）发布公告，其与纳斯达克一家名为Pulmatrix（股票代码：PULM）的biotech达成合并协议，根据协议，合并前Pulmatrix股东将持有合并后公司约3.6%的股份，合并前睿跃生物股东将持有合并后公司96.4%的股份，合并后的公司将以Cullgen的名义运营。Pulmatrix在合并前的市值仅为七百多万美元，合并公告一出，市值立马接近翻倍，达到1300万美元。从后期股权分配以及企业规模来看，睿跃生物很明显占有着主导权，那么合并之后的公司，未来又将是怎样的走向？01
Pulmatrix：“干净”壳
本次交易对手方Pulmatrix，交易前是什么样的情况？Pulmatrix总结来说如下特点：上市时间久，管线单一，经历过黄金时期，如今现金流枯竭，急需通过新的方式实现“重生”。Pulmatrix成立于2003年，上市于2014年，已经成立了20年，无论怎么看都是家资历极其老的公司。2014年，Pulmatrix通过IPO登陆纳斯达克，2015年市值达到1.5亿美元，上市即巅峰，随后市值便再也没有超过1.5亿美元，一路走低，直到如今合并前的700多万美元，三年时间市值缩水到此前的十分之一不到。Biotech的股价波动当然与其管线进展是核心相关的。Pulmatrix是较为典型的平台型公司，借助其平台iSPERSE开发吸入式药物管线。当然，并不顺利，目前其三条进入临床阶段的管线长期停留在临床早期阶段，其中一条已经停止。
从其官网的公开信息披露来看，其公开信息的发布一直到2018年，就已经披露了PUR1900和PUR1800的临床I期研究结果，而中间接近四年的时间，该公司都没有披露新的临床进展，一直到2023年，Pulmatrix才公布PUR1800的AECOPD（慢性阻塞性肺疾病急性加重期）临床1b期研究完整结果。中间有着四年的停滞期。PUR1900同上，起步早，但同样经历了从18年到23年四年多的停滞期，一直到今年7月份，该管线在临床2b期被停止。其海外研究将由Cipla进行推进。目前，公司比较积极在推的管线是PUR3100。但需要面对的现状是现金的逐渐枯竭。2023年底，公司现金及等价物还有1900万美元，而到今年三季报披露时，现金及等价物仅剩1070余万美元。三个季度，用了接近一半的资金。其研发费用来看，2023年Q3的研发费用为400万美元，今年Q3的研发费用为80万美元，缩减至原来的五分之一。在公司现金流已经陷入枯竭的情况下，或许将公司以合理的价格寻求被收购，会是一条不错的选择。02
达成运作的“根源”
Pulmatrix的临时CEO是财务背景出身，此前担任较多的职务是CFO，其同时担任丹福斯咨询公司的高管职务。丹福斯是垂直于生物医药行业的咨询，有这样背景的CEO，该公司会进行收购的资本运作并不奇怪。Cullgen则是典型的中美混血儿，CEO和首席科学家都是80年代公费赴美留学的华人，首席财务官是白人。其CEO兼董事长罗楹从1993年博士后毕业开始在湾区生物科技公司工作，三十年的工作经历使其明白美国biotech在资本市场是如何运作的。他2001年回国创业创办上海睿星基因，该企业在2007年与日本的GNI株式会社合并，罗楹从该集团的COO变成了该集团CEO，同年9月，GNI集团在日本成功完成IPO。通过合并进行上市，CEO在十多年前就已经进行过相似的操作。2018年，罗楹博士与熊跃博士一拍即合，依靠后者PROTAC技术平台与前者丰富的药企管理和资本运作能力，创立了这家垂直于PROTAC技术的Biotech——Cullgen。Cullgen的早期领投企业是红杉中国，最近一次的C轮融资是阿斯利康中金医疗基金领投的，从融资结构上来看，主要是中国的VC和国际资本在中国成立VC，此外，CEO的另一家企业GNI集团也在C轮对该公司进行投资。Cullgen缺钱吗？并不缺，2021年的B轮融资额为5000万美元，2023年的融资额为4000万美元。此外，在2023年，Cullgen与安斯泰来宣布达成战略合作，安斯泰来将向Cullgen支付3500万美元的预付款。如果安斯泰来对先导项目行使许可选择权，Cullgen还有权获得额外的8500万美元。而随后的潜在里程碑金额达到了19亿美元。相比于国内众多2021年之后再未融资的biotech，Cullgen的财务情况可以算非常宽裕了。Cullgen自身现金流属于非常宽裕的状态，而又有在PROTAC领域非常前沿的技术，那么所寻求的，自然是早日上市，将自身的估值进行进一步扩张，通过其管线临床进度的推进，来催化其股票价值的拉升。而在资金充足的这个前提下，“借壳”更像是理所当然的选择，直接跳过繁琐冗长的IPO阶段，为上市大大提速。资金充裕Biotech新锐，遇上了现金流紧张的Biotech纳斯达克壳，二者“一拍即合”，罗博士时隔十几年，向投资者们再一次展现了他资本运作的娴熟技巧。从公告中Pulmatrix管线和管理层的动向来看，这场资本收购的“买壳子”特点非常明显。董事会方面，Cullgen为Pulmatrix提供了一个代表的位置，Pulmatrix所有股东们占有新公司股份的3.6%，剩下的97.4%，都将归Cullgen本身所有。Pulmatrix之后的阶段，其研发平台iSPERSE和目前正在进行的两条管线都将被悉数剥离，在明年3月交易成功前将会完成管线和研发平台的BD。这些“处置”可以看出Cullgen对这家公司管线的态度。它收购这家公司的目的，显然根本不是为了这两条管线。如果作为对比来看，葆元生物和Nuvation Bio的收购可以作为一个不错的对照。这场合并中，葆元医药股东将持有33%股份，Nuvation Bio原股东将拥有67%股份，葆元医药的股东虽然保留了一定的股份，但是“下嫁”角色比较显著。不过，合并后的葆元生物ROS1抑制剂taletrectinib、IDH1抑制剂safusidenib这些代表性管线在被保留的同时保持了非常效率的推进，taletrectinib已经向FDA递交NDA，Nuvation Bio收购对葆元生物的管线意图就非常明确。而Pulmatrix将会在交易完成前，完成自身内部的清置，作为一个“干净”的壳子而存在。03
Cullgen——PROTAC差异化技术缔造者
Cullgen是一家非常有想象力的biotech，这是谁都否认不了的。它的上市，理所应当。从其管线布局可以看出，目前Cullgen的管线都处于非常早期的阶段，其BD给安斯泰来的作用于Cell cycle（细胞周期）的管线甚至还处于先导化合物的阶段，连PCC（临床前候选化合物）都还没有走到，另一条DNA修复的管线倒是走到了PCC的阶段。如此早期的管线，却让安斯泰来支付了3500万美元的预付款。细胞周期和DNA修复，这都是非常典型的癌症药物特点，而作用于细胞周期的管线有非常明确的癌种——乳腺癌，既运用了Cullgen特有发现的E3酶配体，也并非以酶作为靶点。在E3配体方面，几乎所有靶向蛋白质降解技术都利用E3配体来招募CRBN或VHLE3这两种E3连接酶。然而，与许多其他E3连接酶一样，CRBN和VHL在人类中并非功能必需。肿瘤细胞能够突变或关闭编码这些连接酶的基因的表达，从而使相应的PROTAC失效。这样的PROTAC是和传统肿瘤靶向药一样，较为容易产生耐药性的。而Cullgen的差异化在于发现了多种新型E3的配体，其中许多配体可以招募以前并未被发现的E3连接酶，其中很多是对于细胞必不可少的连接酶，这样的情况下，它的表达就不容易被肿瘤细胞下调，耐药性的产生要困难很多。这在PROTAC中，是绝对领先的机制。此外，Cullgen是DAC（以PROTAC为弹头的ADC）开发的先驱，将其PROTAC分子搭载到抗体上，精准打向靶细胞。以内吞的方式进入细胞，在溶酶体中大分子降解，然后PROTAC分子被释放，是ADC技术的重要延伸。其进展最快的PROTAC分子是以TRK为靶点的分子——CG001419，它是全球的first in class。选择性降解突变型和野生型TRK蛋白，从而抑制癌细胞生长。正如前文所说，它相对于传统的TRK靶向药物而言，将有着非常差异化的克服耐药性优势。针对该靶点的代表药物是拉罗替尼和恩曲替尼，它们都是泛癌种的药物，只要有NTRK基因/TRK蛋白异常的癌症都可以使用。根据Evaluate Pharma等机构的卖方共识，拉罗替尼2024年的销售额预计为7.7亿美元，目前上市5年左右。或许Cullgen的CG001419，将会对目前的小分子靶向药真正实现降维打击。结语：在科创板IPO收紧、港股优质流动性欠缺和赴美IPO繁琐的背景下，Biotech通过“反向合并”或者“借壳”来实现上市不失为一个潜在的选项，毕竟海外资本市场对于创新药物技术的估值更为弹性，Biotech们在做出阶段性里程碑后亦可通过再融资的方式实现现金流的补充，最终有望实现自身合理价值的验证。
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