【导读】
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）表现出显著的异质性，约25%的局限性病例存在复发风险，这突显了缺乏可靠的预测生物标志物用于个性化治疗的挑战。
2月16日，首都医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“MAGI3 enhances sensitivity to sunitinib in renal cell carcinoma by suppressing the MAS/ERK axis and serves as a prognostic marker”的研究论文，本研究中，通过临床数据集的全面生物信息学分析，研究人员发现 MAGI3 与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的进展有关。MAGI3 水平低是 ccRCC 的高危因素，表明其具有作为预后标志物的潜力。通过与 MAS 受体的相互作用，MAGI3 被确定为细胞增殖的调节剂以及 ccRCC 中舒尼替尼耐药性的决定因素，其作用机制是通过 Ang-(1-7)/MAS/ERK 轴实现的。ccRCC 患者中 MAGI3 表达的缺失激活了 ERK 信号通路，这既促进了癌症的进展，也导致了舒尼替尼耐药性。
因此，本研究不仅突显了 MAGI3 在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）进展和舒尼替尼耐药性中的关键作用，还进一步证实了 MAGI3 作为预测标志物的潜在价值。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07427-0#Sec13
肾细胞癌（RCC）是一种致命性极高的泌尿系统恶性肿瘤，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的亚型，近年来其发病率持续上升。早期或局限性肾细胞癌与转移性肾细胞癌（mRCC）的生存率存在显著差异，局限性肾细胞癌的总体生存率良好，而转移性肾细胞癌在 5 年内的生存率则在 5%至 12%之间。对于早期或局限性 ccRCC，手术肾切除术是一种非常有效的治疗方法。传统的治疗策略通常不包括额外的辅助治疗，尤其是对于低风险或早期病例，如 I 期患者。值得注意的是，约 25%的局限性 ccRCC 患者在接受局部治疗后会出现复发。然而，缺乏可靠的生物标志物使得准确识别高危局限性 ccRCC 患者以进行分层和个性化管理成为一项挑战。
转移性肾细胞癌（mRCC）是一种危及生命的疾病，其总体生存率（OS）较低。尽管诊断技术有所进步，但仍有约 20% 至 30% 的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者在确诊时已出现局部或远处转移。目前的治疗方法效果有限，这主要是由于 mRCC 对化疗或放疗具有内在耐药性。细胞因子治疗仅对一小部分患者有益，5 年生存率却仅为 9%。
近来，已研发出几种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）用于治疗晚期肾细胞癌（aRCC）或转移性肾细胞癌（mRCC）。值得注意的是，舒尼替尼已被证实是一种有效的首选疗法，显著延长了 aRCC 或 mRCC 患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尽管其疗效显著，但舒尼替尼也存在局限性，客观缓解率约为 30%，且相当数量的患者最终因产生耐药性而复发。
MAGI3 通过体内 MAS/ERK 轴调节细胞增殖
在将过表达 MAGI3 的 786-O 细胞注射入 BLAB/c 裸鼠体内并用 Ang-(1-7) 进行治疗的荷瘤实验中，MAGI3 的过表达显著抑制了异种移植瘤的生长。这些肿瘤的重量和体积均有所减少，Ki67 和磷酸化 ERK 的表达也降低，这突显了 MAGI3 的调节作用。
为了在体内确认 MAGI3 对肾细胞中 ERK 激活的影响，研究人员构建了 MAGI3 基因敲除（KO）小鼠。免疫组化结果一致显示，MAGI3 缺陷小鼠的肾脏中磷酸化 ERK 显著积累。重要的是，蛋白质印迹分析表明，在用 A779 处理的小鼠中，MAGI3 敲低并未诱导 ERK 通路的激活。
体内小鼠实验以及临床数据分析明确表明，在缺乏 MAGI3 的情况下，MAS 介导的 ERK 通路激活及其促增殖效应在肾透明细胞癌（ccRCC）的早期阶段就显著增加。
总之，这些发现共同证实了 MAGI3 在体外和体内环境中通过调节 MAS/ERK 轴抑制肾细胞增殖的关键作用。
MAGI3 在体内抑制 MAS 诱导的透明细胞肾细胞癌肿瘤增殖
MAGI3 调节肾透明细胞癌细胞对舒尼替尼的敏感性
在一项针对接受舒尼替尼治疗的肾透明细胞癌（ccRCC）患者的临床研究中，采用免疫组化（IHC）染色法发现，MAGI3 水平较高且磷酸化 ERK 水平较低的患者对治疗反应良好，而反应不佳的患者则表现出相反的情况。MAGI3 蛋白水平与磷酸化 ERK 水平之间存在显著的负相关。MAGI3 中高表达（H/M，H 评分≥4）的患者对舒尼替尼的反应率明显高于低表达（H 评分≤3）的患者，这表明 MAGI3 表达与舒尼替尼反应在临床环境中存在关联。
这一观察结果得到了 TCGA 数据集的验证。对舒尼替尼治疗有反应的患者 MAGI3 水平高于无反应者。MAGI3 mRNA 水平高-中（H/M，>200 RPKM）的患者对舒尼替尼治疗的反应率显著高于低（L，<200 RPKM）水平的患者（72.7% 对 24.3%）。Kaplan-Meier 分析表明，L 组患者的总生存期（OS）明显差于 H/M 组，风险比（HR）为 3.126（95% 置信区间：1.388 - 7.04）。此外，低 MAGI3 组在与细胞增殖、MAS 受体激活和 ERK1/2 激活相关的基因特征方面表现出显著富集。
综合来看，这些发现有力地表明，在肾透明细胞癌患者中 MAGI3 表达的下调会启动 MAS/ERK 信号通路的激活，从而导致对舒尼替尼产生耐药性。
【参考资料】
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07427-0#Sec13
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